Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD07
Wirkungsmechanismus
Casirivimab (IgG1κ) und Imdevimab (IgG1λ) sind zwei rekombinante humane monoklonale Antikörper, die in ihrer jeweiligen Fc-Region nicht modifiziert sind. Casirivimab und Imdevimab binden an nichtüberlappende Epitope der Rezeptor-bindenden Domäne (RBD) des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 mit einer Dissoziationskonstante von KD = 45,8 pM bzw. 46,7 pM. Casirivimab, Imdevimab sowie Casirivimab zusammen mit Imdevimab blockierten die RBD-Bindung an den humanen ACE2-Rezeptor mit IC50-Werten von 56,4 pM, 165 pM bzw. 81,8 pM.
In zellbasierten Assays zeigten Imdevimab und Casirivimab Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) aber keine komplementabhängige Zytotoxizität.
In-vitro-Untersuchungen an Zellen zeigten keine Aktivität infektionsverstärkender Antikörper (ADE, antibody-dependent enhancement).
Antivirale Aktivität
In einem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationstest in Vero E6-Zellen neutralisierten Casirivimab, Imdevimab sowie Casirivimab zusammen mit Imdevimab SARS-CoV-2 (Isolat USA-WA1/2020) mit IC50-Werten von 37,4 pM (0,005 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) bzw. 31,0 pM (0,005 μg/ml).
Antivirale Resistenz
Es besteht das potenzielle Risiko eines Therapieversagens aufgrund der Entwicklung von Virusvarianten, die gegen zusammen verabreichtes Casirivimab und Imdevimab resistent sind.
Die Neutralisationsstärke von gemeinsam verabreichtem Casirivimab und Imdevimab wurde mit S-Protein-Varianten, einschliesslich bekannter besorgniserregender Varianten (Variants of Concern; VOC)/Varianten von Interesse (Variants of Interest; VOI), Varianten, die in in vitro Escape-Studien identifiziert wurden, und Varianten aus öffentlich verfügbaren SARS-CoV-2 Genomdaten der Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID), untersucht (Tabelle 4).
Tabelle 4: Daten zur In-vitro-Neutralisierung pseudotypisierter virusartiger Partikel mit der vollständigen Sequenz des SARS-CoV-2-S-Proteins oder nach Substitution mit den wichtigsten besorgniserregenden Varianten/Varianten von Interesse des SARS-CoV-2-S-Proteins bzw. authentischer Viren mit Casirivimab und Imdevimab

IC50, erforderliche Konzentration für eine 50 % Inhibierung.
a Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante B.1.1.7 (Alpha) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.
b Keine Veränderung: ≤5-fache Verringerung der Suszeptibilität.
c Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante B.1.351 (Beta) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.
d Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante P.1 (Gamma) wurden getestet. In der Variante sind die folgenden Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.
e Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante B.1.617.2 (Delta) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.
f Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante B.1.617.1 (Kappa) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T95I, G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H.
g Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.1 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
h Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante von BA.1.1 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
i Bei den angegebenen Werten handelt es sich um den geometrischen Mittelwert von Assay mit mindestens 3 Replikaten.
j Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins von BA.2 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
k Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.2.12.1 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
l Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.2.75 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
m Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.2+R346T (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
n Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.3 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
o Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.4/BA.5 (Omikron) wurden getestet. BA.4 und BA.5 weisen identische S-Protein-Sequenzen auf. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
p Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BA.4.6 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
q Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BQ.1 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
r Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante BQ.1.1 (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
s Pseudotypisierte VLP mit Expression des gesamten Spike-Proteins der Variante XBB (Omikron) wurden getestet. In der Variante sind folgende Veränderungen des Spike-Proteins gegenüber dem Wildtyp vorhanden: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.
* Besorgniserregende Varianten/Varianten von Interesse gemäss Definition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}.
Abkürzungen: del, Deletion; ins, Insertion; n.b., nicht bestimmt.
Für Varianten, bei denen Assays mit Replikaten durchgeführt wurden, sind jeweils Daten aus dem ersten Replikat für jede Variante angegeben (es sei denn, es ist ein geometrischer Mittelwert angegeben, worauf die Fussnote «k» hinweist), mit Ausnahme von Assays, bei denen Replikate aufgrund eines Fehlers im anfänglichen Assay verwendet wurden.
Abschwächung der Immunantwort
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass die Gabe von Antikörpern die endogene Immunantwort auf SARS-CoV-2 abschwächt und die Anfälligkeit der Personen für eine Reinfektion erhöht.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Behandlung von COVID-19
Studie COV-2067
COV-2067 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie zur Untersuchung von Ronapreve (Casirivimab und Imdevimab) zur Behandlung symptomatischer Erwachsener mit RT-qPCR-bestätigter COVID-19-Erkrankung, die nicht hospitalisiert sind oder keine Sauerstofftherapie benötigen. Die Teilnehmenden wurden innert 7 Tagen nach Auftreten der Symptome randomisiert.
In der Phase-III-Kohorte 1 wurden 4'567 Teilnehmende mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf von COVID-19, innert 7 Tagen nach Auftreten der Symptome in folgende Gruppen randomisiert: einzelne intravenöse Infusion von 1'200 mg Ronapreve (600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab) (n = 838), 2'400 mg Ronapreve (1'200 mg Casirivimab und 1'200 mg Imdevimab) (n = 1'529), 8'000 mg Ronapreve (4'000 mg Casirivimab und 4'000 mg Imdevimab) (n = 700) oder Placebo (n = 1'500). Zu Beginn der Phase III wurde Ronapreve in den zwei Dosierungen 8'000 mg und 2'400 mg verabreicht. Da jedoch die Wirksamkeitsanalysen der Daten aus der Phase I/II für die beiden Dosierungen ähnlich ausfielen, wurde der Phase-III-Abschnitt des Prüfplans nachträglich geändert, um sowohl die 2'400 mg-Dosis als auch die 1'200 mg-Dosis mit Placebo zu vergleichen. Die Vergleiche erfolgten zwischen Probanden, die nach der Randomisierung die jeweilige Ronapreve-Dosis erhielten, und Probanden, die gleichzeitig in die Placebogruppe randomisiert wurden.
Das mediane Alter aller randomisierten Teilnehmenden mit mindestens einem Risikofaktor betrug bei Studienbeginn 50 Jahre (13 % der Probanden waren 65 Jahre oder älter), 52 % waren weiblich, 84 % weisser Hautfarbe, 5 % Schwarze oder Afroamerikaner; 36 % hispanisch oder Latinos. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie waren in den Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und Placebo gut ausgewogen. Die mediane Dauer vom Auftreten der Symptome bis zur Randomisierung betrug in allen Gruppen 3 Tage.
Primärer Endpunkt
Primärer Endpunkt war der Anteil an Probanden mit ≥1 COVID-19-bedingtem Spitalaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache bis einschliesslich Tag 29 unter den Probanden mit positivem SARS-CoV-2-Ergebnis in der RT-qPCR von Nasen-Rachen-Abstrichen (NP, nasopharyngeal) bei der Randomisierung und mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf von COVID-19 (modifizierte Gesamtanalysegruppe, mFAS). Zu den im Protokoll aufgeführten Risikofaktoren für die Entwicklung einer schweren COVID-19 gehörten Alter > 50 Jahre, Adipositas definiert als BMI ≥30 kg/m2, kardiovaskuläre Erkrankungen einschliesslich Hypertonie, chronische Lungenerkrankungen einschliesslich Asthma, Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankungen einschliesslich Dialysepatienten, chronische Lebererkrankungen, Schwangerschaft und immunsupprimierte Patienten.
Tabelle 5: Primärer Endpunkt aus der Studie COV-2067

Prävention von COVID-19
Bei COV-2069 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zum Vergleich von 600 mg Casirivimab und 600 mg Imdevimab zu Placebo, subkutan verabreicht zur Prophylaxe von COVID-19 bei asymptomatischen Haushaltskontakten von symptomatischen Personen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind (Indexfälle). Die Studienteilnehmer waren zuvor nicht gegen das SARS-CoV-2 geimpft worden.
Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Casirivimab und Imdevimab oder Placebo innerhalb von 96 Stunden nach Entnahme der ersten Probe eines Indexfalles mit positivem Ergebnis (RT-qPCR) auf SARS-CoV-2.
Randomisierte Studienteilnehmer mit einem negativen SARS-CoV-2-RT-qPCR-Testergebnis zu Behandlungsbeginn wurden Kohorte A zugeordnet und die Teilnehmer mit einem positiven SARS-CoV-2-RT-qPCR-Testergebnis wurden Kohorte B zugeordnet.
Kohorte A
Die primäre Analysepopulation umfasste Studienteilnehmer, die bei Behandlungsbeginn SARS-CoV-2-RT-qPCR-negativ und seronegativ waren. Studienteilnehmer, die seropositiv waren oder bei denen die Ausgangsserologie unbestimmt war oder fehlte, wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. In der primären Analysepopulation bei Behandlungsbeginn betrug das mediane Alter 44 Jahre (davon waren 9 % 65 Jahre oder älter) und 54 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Die demografischen Merkmale und die Krankheitscharakteristika waren bei Behandlungsbeginn in den Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und mit Placebo ausgewogen.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Tag 29 eine symptomatische, durch RT-qPCR bestätigte COVID-19-Erkrankung entwickelten. Es kam unter der Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von 81 % für die Entwicklung von COVID-19 im Vergleich zu Placebo. In einer Sensitivitätsanalyse, in die alle bei Studienbeginn RT-qPCR-negativen Studienteilnehmer unabhängig vom serologischen Ausgangsstatus einbezogen wurden, zeigte sich eine statistisch signifikante 82-prozentige Verringerung des Risikos für die Entwicklung von COVID-19 durch die Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 6: Primäranalyse der Studie COV-2069 – Kohorte A

Das Konfidenzintervall (KI) mit p-Wert basiert auf der Odds Ratio (Casirivimab und Imdevimab-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit festen kategorialen Effekten von Behandlungsgruppe, Altersgruppe (Alter in Jahren: ≥ 12 bis < 50 und ≥ 50) und Region (US vs. nicht-US).
Kohorte B
Die primäre Analysepopulation umfasste asymptomatische Studienteilnehmer, die bei Behandlungsbeginn SARS-CoV-2-RT-qPCR-positiv und seronegativ waren.
In der primären Analysepopulation bei Behandlungsbeginn betrug das mediane Alter 40 Jahre (davon waren 11 % 65 Jahre oder älter) und 55 % der Studienteilnehmer waren weiblich. Die demografischen Merkmale und die Krankheitscharakteristika waren bei Behandlungsbeginn in den Behandlungsgruppen mit Casirivimab und Imdevimab und mit Placebo ausgewogen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Studienteilnehmer, die bis Tag 29 eine durch RT-qPCR bestätigte COVID-19-Erkrankung entwickelten. Das Risiko für die Entwicklung von COVID-19 unter Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab vs. Placebo wurde um 31 % gesenkt. Bei einer Sensitivitätsanalyse, in die alle bei Behandlungsbeginn RT-qPCR-positiven Studienteilnehmer, unabhängig vom serologischen Ausgangsstatus einbezogen wurden, zeigte sich unter der Behandlung mit Casirivimab und Imdevimab eine Risikoreduktion um 35 % für RT-qPCR-bestätigte COVID-19-Erkrankung im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 7: Primäranalyse der Studie COV-2069, Kohorte B

Das Konfidenzintervall (KI) mit p-Wert basiert auf der Odds Ratio (Casirivimab und Imdevimab-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells mit festen kategorialen Effekten von Behandlungsgruppe, Altersgruppe (Alter in Jahren: ≥ 12 bis < 50 und ≥ 50) und Region (US vs. nicht-US).