Pharmakokinetik

Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg x h/l.
Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.
Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 - 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5 – 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 - 50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
Zum Übertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und / oder durch die Blut-Hirn-Schranke liegen keine Informationen vor.
Metabolismus
Für Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat von Cytochrom-P450-Isoenzymen.
Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut.
Elimination
Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden auf.
Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Faezes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Die renale Clearance ist gering, weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden. 6 Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Faezes gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
Ältere Patienten
Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet. Der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
Nierenfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.
Geschlecht
Die Plasmakonzentrationen von Anidulafungin waren bei gesunden Männern und Frauen vergleichbar. In Patientenstudien mit Mehrfachgaben war die Wirkstoff-Clearance bei Männern leicht höher (etwa 22%).
Körpergewicht
Obwohl das Körpergewicht in der populations-pharmakokinetischen Analyse als eine der Ursachen der Variabilität der Clearance identifiziert wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Anidulafungin.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Personen schwarzer Hautfarbe, Asiaten und Lateinamerikanern vergleichbar.