Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX02
Wirkungsmechanismus
Ervebo enthält einen lebenden, attenuierten, rekombinanten, vesikulären Stomatitis-Virus-basierten Vektor, der das Hüllglykoprotein-Gen des Zaire-Ebola-Virus exprimiert (rVSVΔG-ZEBOV-GP). Die Impfung mit dem Impfstoff führt zu einer Immunantwort und zum Schutz vor der Zaire- Ebola-Viruserkrankung (Ebola Virus Disease [EVD]). Der jeweils relative Anteil an angeborener, humoraler und zellvermittelter Immunität zum Schutz vor dem Zaire-Ebola-Virus ist unbekannt.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Immunogenität und Wirksamkeit
Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste sechs klinische Studien der Phase 2/3 (Protokolle 009-012, 016 und 018). Alle Studienteilnehmer erhielten eine Dosis des Impfstoffs, mit Ausnahme einer Untergruppe von Studienteilnehmern in Protokoll 002 (n=30) und Protokoll 016 (n=399), die zwei Dosen erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Ervebo bei Erwachsenen wurde in Protokoll 010 evaluiert.
Protokoll 010 (Ring-Vakzinierungsstudie) war eine unverblindete, cluster-randomisierte Phase-3-Ring-Vakzinierungsstudie, (bei der Kontakte und Kontakte von Kontakten [contacts and contacts of contacts, CCCs] von Ebola-Indexfällen geimpft wurden), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Ervebo in Guinea untersuchte. In dieser Studie wurden 9'096 Studienteilnehmer im Alter von ≥18 Jahren, die als CCCs eines Ebola-Indexfalls mit labordiagnostisch bestätigter EVD betrachtet wurden, einer unverzüglichen (4'539 Studienteilnehmer in 51 Clustern) oder einer um 21 Tage verzögerten (4'557 Studienteilnehmer in 47 Clustern) Impfung mit Ervebo randomisiert zugeteilt. Von diesen 9'096 Studienteilnehmern erhielten 4'160 Ervebo (2'119 Studienteilnehmer des Studienarmes mit unverzüglicher und 2'041 Studienteilnehmer des Studienarmes mit verzögerter Impfung). Das mediane Alter von CCCs, die ihre Einwilligung gegeben hatten, betrug 35 Jahre. Die finale Primäranalyse umfasste 2'108 Studienteilnehmer (51 Cluster), die im unverzüglichen Studienarm geimpft wurden und 1'429 geeignete Studienteilnehmer (46 Cluster) im verzögerten Studienarm, die ihr Einverständnis an Tag 0 gegeben hatten.
In der finalen Primäranalyse wurde die Wirksamkeit gegenüber im Labor bestätigten Fällen von EVD beurteilt. Hierzu wurde die Häufigkeit von Neuerkrankungen in den unverzüglichen Vakzinierungsringen (Inzidenz innerhalb von 10 bis 31 Tagen nach Randomisierung) gegenüber derer in den Vakzinierungsringen mit verzögerter Impfung (Inzidenz bei Studienteilnehmern mit Einwilligungserklärung an Tag 0) verglichen. Die Wirksamkeit der Impfung betrug 100 % (nicht adjustiertes 95 % KI: 63,5 % bis 100 %; 95 % KI adjustiert hinsichtlich Multiplizität: 14,4 % bis 100 %) (0 Fälle im Studienarm mit unverzüglicher Impfung; 10 Fälle in 4 Ringen im Studienarm mit verzögerter Impfung). Die Randomisierung wurde nach einer Zwischenanalyse mit einem p=0,0036, die nicht den vorgegebenen Alpha-Wert von 0,0027 erreichte, gestoppt. Von den 10 Fällen traten 7 bei Kontakten und 3 bei Kontakten von Kontakten auf. Unsicherheiten hinsichtlich des Grades, der Dauer und der Art des Schutzes bleiben aufgrund der methodischen Limitierungen und den aussergewöhnlichen Umständen während der Studie bestehen.
Klinische Immunogenität
Es wurden keine immunologischen Schutzkorrelate (Correlates of protection) definiert.
Protokoll 009, genannt Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (PREVAIL), war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die die Sicherheit und Immunogenität von Ebola-Impfstoff-Kandidaten, einschliesslich Ervebo, untersuchte. Diese Studie verglich Ervebo mit üblicher Placebo-Kochsalzlösung bei 1'000 Erwachsenen ≥18 Jahren in Liberia.
Protokoll 011, genannt Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (STRIVE), war eine randomisierte, unverblindete Studie der Phase 2/3, die die Sicherheit und Immunogenität von Ervebo bei Erwachsenen ≥18 Jahre untersuchte, die in Gesundheitseinrichtungen oder an Aktivitäten an vorderster Front im Rahmen des Ebola-Ausbruchs in Sierra Leone mitarbeiteten. In diese Studie wurden 8'673 erwachsene Studienteilnehmer eingeschlossen, von denen 8'651 mit einer gültigen Einverständniserklärung einer unverzüglichen (innerhalb von 7 Tagen nach dem Einschluss in die Studie) oder verzögerten (18 bis 24 Wochen nach dem Einschluss in die Studie) Impfung mit Ervebo randomisiert zugeteilt wurden. Eine Sub-Studie zur Immunogenität schloss 508 Studienteilnehmer ein, die geimpft wurden und von welchen Proben zur Beurteilung der Immunogenität abgenommen wurden.
Protokoll 012 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, die die Sicherheit und Immunogenität von drei Konsistenzchargen und einer Charge mit höherer Dosierung (etwa fünffach höhere Dosis als in den Konsistenzchargen und den anderen Phase-2/3-Studien) von Ervebo im Vergleich zu üblicher Placebo-Kochsalzlösung untersuchte. Insgesamt wurden 1'197 gesunde Studienteilnehmer im Alter von 18 bis 65 Jahren in den USA, Kanada und Spanien eingeschlossen.
Protokoll 016, genannt Partnership for Research on Ebola VACcination (PREVAC), war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die die Sicherheit und Immunogenität von Ervebo bei Studienteilnehmern untersuchte, die wie folgt dosiert wurden: Eine Einzeldosis Ervebo und Placebo mit normaler Kochsalzlösung verabreicht im Abstand von 56 Tagen, zwei Dosen Ervebo verabreicht im Abstand von 56 Tagen oder zwei Dosen Placebo mit normaler Kochsalzlösung. In dieser Studie wurden 998 Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 17 Jahren und 1'004 Erwachsene ab 18 Jahren in Guinea, Liberia, Mali und Sierra Leone eingeschlossen.
Protokoll 018 war eine offene Phase-3-Studie, die in Guinea durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Immunogenität von Ervebo bei geimpften Frontline-Arbeitern ab einem Alter von 18 Jahren zu untersuchen, und die Teil B der Phase-3-Ringimpfstudie für Protokoll 010 darstellte. In dieser Studie wurden insgesamt 2'115 Studienteilnehmer eingeschlossen und 2'016 Studienteilnehmer mit Ervebo geimpft. Eine Teilstudie zur Immunogenität umfasste 1'217 Studienteilnehmer, die geimpft wurden und Proben zur Beurteilung der Immunogenität lieferten.
Immunogenitätsdaten wurden in Protokoll 009 in Liberia, Protokoll 011 in Sierra Leone, Protokoll 012 in den Vereinigten Staaten, Kanada und Europa, Protokoll 016 in Guinea, Liberia, Mali und Sierra Leone und Protokoll 018 in Guinea erhoben. Die Gammabestrahlung von Proben (aus Regionen, die von Ebola-Ausbrüchen betroffen waren) wurde durchgeführt, um das Risiko einer Wildtyp-Ebola-Virusinfektion der Labormitarbeiter zu verringern, erhöhte jedoch die Immunantworten im Glycoprotein-Enzyme-linked Immunosorbent Assay (GP-ELISA) vor der Impfung um etwa 20 % und verminderte Immunantworten im GP-ELISA und Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT) um etwa 20 % nach der Impfung. Proben aus Protokoll 012 wurden nicht mit Gamma bestrahlt. Das Fehlen einer Gammabestrahlung, eine niedrigere Ausgangsseropositivität und andere Faktoren führten zu einer stärkeren Immunantwort in Protokoll 012.
Klinische Immunogenität bei Erwachsenen ab 18 Jahren
Immunogenitätstests wurden in den Protokollen 009, 011, 012, 016 und Protokoll 018 durchgeführt und beinhalten die Beurteilung der spezifischen Bindung von gegen gereinigtes Kikwit ZEBOV GP gerichtetem Immunglobulin G (IgG) durch validierte GP-ELISA, sowie die validierte Neutralisation von Impfvirus durch einen PRNT.
Wie in den Tabellen 2 und 3 dargestellt, stiegen die geometrischen mittleren Titer (Geometric mean titres [GMT]) des GP-ELISA und PRNT im Vergleich von vor der Impfung zu nach der Impfung. Über 93,8 % der Geimpften aus den Protokollen 009, 011, 012, 016 und 018 erfüllten die Kriterien einer serologischen Reaktion, definiert als ein ≥2-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und ≥200 EU/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Impfung, bestimmt durch GP-ELISA, und über 80,0 % der Studienteilnehmer erfüllten die Kriterien einer serologischen Reaktion, definiert als ein ≥4-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Impfung, bestimmt durch PRNT. Nach 12 Monaten erfüllten über 80,3 % der Studienteilnehmer die Kriterien einer serologischen Reaktion bezüglich GP-ELISA und über 63,8 % der Geimpften erfüllten die Kriterien einer serologischen Reaktion bezüglich PRNT. Die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten ist derzeit nicht bekannt.
Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen mittleren Titer [Geometric Mean Titres] der GP ELISAs bei Erwachsenen ab 18 Jahren aus den klinischen Protokollen 009, 011, 012, 016 und 018

Tabelle 3: Zusammenfassung der geometrischen mittleren Titer der PRNTs bei Erwachsenen ab 18 Jahren aus den klinischen Protokollen 009, 011, 012, 016 und 018

Pädiatrie
Klinische Immunogenität bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren
Wie in den Tabellen 4 und 5 dargestellt, stiegen die geometrischen mittleren Titer (GMTs) des GP-ELISA und PRNT im Vergleich von vor der Impfung zu nach der Impfung. In Protokoll 016 erfüllten 95,7 % der Studienteilnehmer die Kriterien einer serologischen Reaktion, definiert als ≥2-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert und ≥200 EU/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Impfung, bestimmt durch GP-ELISA, und 95,8 % der Studienteilnehmer erfüllten die Kriterien einer serologischen Reaktion, definiert als ≥4-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Zeitpunkt nach der Impfung, bestimmt durch PRNT. 12 Monate nach der Impfung erfüllten 93,2 % der Studienteilnehmer weiterhin die Kriterien einer serologischen Reaktion für GP-ELISA und 95,3 % erfüllten weiterhin die Kriterien einer serologischen Reaktion für PRNT. Die Tabellen 4 und 5 bieten eine Zusammenfassung der geometrischen mittleren Titer für den GP-ELISA bzw. für den PRNT nach Altersbereich.
Die Immunantworten nach Impfung mit Ervebo bei Kindern und Jugendlichen waren 1 Monat nach der Impfung denen von Erwachsenen nicht unterlegen. Die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten ist derzeit nicht bekannt.
Tabelle 4: Zusammenfassung der geometrischen mittleren Titer für den GP-ELISA bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren aus der klinischen Studie 016

Tabelle 5: Zusammenfassung der geometrischen mittleren Titer für den PRNT bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren aus der klinischen Studie 016

Klinische Immunogenität bei Studienteilnehmern, die eine Auffrischimpfung erhalten
Obwohl bei Kindern und Jugendlichen (n = 195) und Erwachsenen (n = 194) nach einer zweiten Dosis Ervebo am Tag 56 (Protokoll 016) eine Zunahme der Antikörperreaktionen beobachtet wurde, hielt die Zunahme der Antikörpertiter 12 Monate nach der Impfung nicht über das Einzeldosisschema (n = 386 Kinder und Jugendliche, n = 386 Erwachsene) hinaus an.