Zusammensetzung

Wirkstoffe
Imlifidase*
* erzeugt durch rekombinante DNA-Technik in den Zellen von Escherichia coli.
Hilfsstoffe
Mannitol, Polysorbat 80, Trometamol, Natriumedetat (entspr. 0,004 mg Natrium), Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Idefirix kann vor einer Nierentransplantation zur schnellen und vorübergehenden Inaktivierung von Immunglobulin G (lgG) bei erwachsenen Patienten angewendet werden, bei denen eine positive Kreuzprobe gegen ein verfügbares Transplantat eines verstorbenen Spenders vorliegt. Die Anwendung von Idefirix sollte Patienten vorbehalten bleiben, bei denen eine Transplantation unter den gültigen Allokationsrichtlinien für Nierentransplantate, einschliesslich Priorisierungsprogramme für hochsensibilisierte Patienten, unwahrscheinlich ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von Fachärzten verschrieben und überwacht werden, die Erfahrung im Umgang mit immunsuppressiver Therapie und mit der Behandlung von sensibilisierten Patienten haben, die auf eine Nierentransplantationspatienten warten.
Imlifidase darf nur in Spitälern angewendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die Dosis beruht auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg). Die empfohlene Dosis beträgt 0,25 mg/kg, die als Einzeldosis möglichst innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation gegeben wird.
Nach der Behandlung mit Imlifidase sollte die Kreuzproben-Konversion von positiv zu negativ vor der Transplantation bestätigt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es sollte eine Prämedikation mit Kortikosteroiden und Antihistaminika entsprechend der Routine des Transplantationszentrums gegeben werden, um das Risiko von Infusionsreaktionen zu verringern.
Da Infektionen der Atemwege die häufigsten Infektionen bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie sind, sollten für 4 Wochen prophylaktisch orale Antibiotika, die die Erreger von Atemwegsinfektionen abdecken, zum Therapiestandard hinzugefügt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten, die mit Imlifidase behandelt werden, sollten zusätzlich eine Standardinduktionstherapie zur T-Zell-Depletion und mit oder ohne B-Zell-Depletion erhalten (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»), d. h. Imlifidase ersetzt nicht die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Standardtherapie.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imlifidase bei Patienten mit mittelschwer oder schwer beeinträchtigter Leberfunktion sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Daten zur Anwendung bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, sind begrenzt, aber es gibt keine Hinweise darauf, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imlifidase bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.
Die gesamte, vollständig verdünnte Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben werden. Die Anwendung muss mit einem Infusions-Set und einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbildung (Porengrösse 0,2 µm) erfolgen. Nach der Anwendung wird empfohlen, die intravenöse Leitung mit Infusionsflüssigkeit zu spülen, um die Gabe der gesamten Dosis zu gewährleisten. Bewahren Sie keinen ungebrauchten Teil der Infusionslösung zur erneuten Verwendung auf.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
-Anhaltende schwerwiegende Infektion.
-Thrombotischthrombozytopenische Purpura (TTP). Bei Patienten mit dieser Blutkrankheit besteht möglicherweise das Risiko des Auftretens einer Serumkrankheit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen bei der Anwendung von Imlifidase berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss Imlifidase unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen, die während der Behandlung mit Imlifidase auftreten, können durch eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion und/oder durch die Anwendung von Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden beherrscht werden. Eine unterbrochene Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abgeklungen sind.
Infektion und Infektionsprophylaxe
Für eine Nierentransplantation gelten anhaltende schwerwiegende Infektionen jeglicher Herkunft (bakteriell, viral oder durch Pilze) als Kontraindikation, und chronische Infektionen wie HBV oder HIV müssen gut kontrolliert werden. Die vorübergehende Reduktion von IgG durch Imlifidase muss beachtet werden. Die häufigsten Infektionen bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie sind Infektionen der Atemwege. Daher sollten alle Patienten zusätzlich zur standardmässigen Infektionsprophylaxe bei Nierentransplantationen im Allgemeinen (gegen Pneumocystis carinii, Zytomegalievirus und orale Candida) auch für 4 Wochen prophylaktisch orale Antibiotika erhalten, die die Erreger von Atemwegsinfektionen abdecken. Sollte ein Patient aus irgendeinem Grund nach einer Behandlung mit Imlifidase nicht transplantiert werden, sollten dennoch prophylaktisch noch 4 Wochen lang orale Antibiotika gegen Erreger von Atemwegsinfektionen gegeben werden.
Die Anwendung von Imlifidase und einer T-Zelldepletierenden Induktionstherapie mit oder ohne Memory-B-Zell depletierende Therapien kann das Risiko einer Reaktivierung von attenuierten Lebendimpfstoffen und/oder latenter Tuberkulose erhöhen.
Impfstoffe
Aufgrund der reduzierten IgG-Spiegel nach der Behandlung mit Imlifidase besteht bis zu 4 Wochen nach der Imlifidase-Behandlung ein Risiko für eine vorübergehende Verringerung des Impfschutzes.
Antikörpervermittelte Abstossung (AMR)
AMR kann als Folge des Wiederauftretens von spenderspezifischen Antikörpern (DSA) auftreten. Bei Patienten mit sehr hohen DSA-Werten vor der Transplantation ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie eine frühe AMR entwickeln, die ein Eingreifen erfordert. Bei den meisten Patienten in den klinischen Studien kam es zu einem Wiederauftreten der DSA, die zwischen 7 und 21 Tagen nach der Behandlung mit Imlifidase ihren Höhepunkt erreichte. Bei etwa 30 % der Patienten trat eine AMR auf. Alle Patienten mit AMR in klinischen Studien wurden erfolgreich mit einer Standardtherapie behandelt. Das erneute Auftreten von DSA und ein erhöhtes AMR-Risiko bei hochsensibilisierten Patienten erfordern frühere Erfahrungen des Arztes im Umgang mit sensibilisierten Patienten, Ressourcen und die Fähigkeit, eine akute AMR gemäss der klinischen Standardpraxis zu diagnostizieren und zu behandeln. Die Behandlung der Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Anti-HLA (humanes Leukozytenantigen)-Antikörper und des Serum- oder Plasmakreatinins sowie die Bereitschaft zur Durchführung von Biopsien bei Verdacht auf AMR umfassen.
Patienten mit positiver T-Zell-Kreuzprobe im komplementabhängigen Zytotoxizitätstest
Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Patienten mit einer bestätigten positiven T-Zell-Kreuzprobe im komplementabhängigen Zytotoxizitätstest vor der Behandlung mit Imlifidase (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Immunogenität
Es wird erwartet, dass der potenzielle Einfluss von Anti-Imlifidase-Antikörpern (Anti-Drug-Antikörper, ADA) auf die Wirksamkeit und Sicherheit einer zweiten Imlifidase-Dosis, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten gegeben wird, vernachlässigbar ist, da die Produktion von ADA als Reaktion auf die erste Dosis noch nicht begonnen hat.
Bestätigung der Kreuzproben-Konversion
Jede Klinik sollte ihr Standardprotokoll zur Bestätigung der Kreuzproben-Konversion von positiv zu negativ anwenden. Wenn ein komplementabhängiger Lymphozytentoxizitätstest (LCT/ engl. CDC-CXM) verwendet wird, muss Folgendes berücksichtigt werden, um falschpositive Ergebnisse zu vermeiden: IgM muss inaktiviert werden, um die zytotoxische Kapazität von IgG spezifisch beurteilen zu können. Die Verwendung eines Anti-Humanglobulin (AHG)-Schrittes sollte vermieden werden. Falls doch einer verwendet wird, sollte bestätigt werden, dass das AHG gegen den Fc-Teil und nicht gegen den Fab-Teil des IgG gerichtet ist. Die Verwendung von AHG, das gegen den Fab-Teil gerichtet ist, verhindert das korrekte Auslesen eines LCT bei einem mit Imlifidase behandelten Patienten.
Arzneimittel auf Antikörperbasis
Imlifidase ist eine Cysteinprotease, die spezifisch IgG spaltet. Infolgedessen können IgG-basierte Arzneimittel inaktiviert werden, wenn sie in Verbindung mit Imlifidase angewendet werden. Zu den antikörperbasierten Arzneimitteln, die durch Imlifidase gespalten werden, gehören unter anderem Basiliximab, Rituximab, Alemtuzumab, Adalimumab, Denosumab, Belatacept, Etanercept, Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten Globulin (rATG) und intravenöse Human-Immunglobuline (IVIg) (zu den empfohlenen Zeitintervallen zwischen der Anwendung von Imlifidase und antikörperbasierten Arzneimitteln siehe Rubrik «Interaktionen»).
IVIg können neutralisierende Antikörper gegen Imlifidase enthalten, die Imlifidase inaktivieren können, wenn IVIg vor Imlifidase verabreicht wird (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Imlifidase spaltet spezifisch IgG; die Speziesspezifität führt zur Degradation aller Unterklassen von Human- und Kaninchen-IgG. Infolgedessen können Arzneimittel auf der Basis von Human- oder Kaninchen-IgG inaktiviert werden, wenn sie in Verbindung mit Imlifidase gegeben werden. Zu den antikörperbasierten Arzneimitteln, die durch Imlifidase gespalten werden, gehören unter anderem Basiliximab, Rituximab, Alemtuzumab, Adalimumab, Denosumab, Belatacept, Etanercept, rATG und IVIg.
Imlifidase inaktiviert nicht Pferde-Anti-Human-Thymozyten-Globulin. Es muss folglich kein Zeitintervall zwischen den Anwendungen eingehalten werden. Eculizumab wird bei der empfohlenen Dosierung nicht durch Imlifidase gespalten.
Tabelle 1 Empfohlene Zeitintervalle für die Anwendung von Arzneimitteln auf Antikörperbasis nach Verabreichung von Imlifidase

IVIg kann neutralisierende Antikörper gegen Imlifidase enthalten, die Imlifidase inaktivieren können, wenn IVIg vor Imlifidase angewendet wird. Bei Patienten, die mit IVIg behandelt werden, sollte vor der Anwendung von Imlifidase die Halbwertszeit des IVIg (3 bis 4 Wochen) berücksichtigt werden. In klinischen Studien wurde IVIg innerhalb von 4 Wochen vor der Imlifidase-Infusion nicht angewendet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Imlifidase bei Schwangeren vor, da eine Schwangerschaft eine Kontraindikation für eine Nierentransplantation darstellt.
Studien bei Kaninchen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Imlifidase in Bezug auf die Entwicklung des Embryos/Fötus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Idefirix während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Imlifidase beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen sollte vor der Behandlung mit Idefirix unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität und postnatalen Entwicklung durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Lungenentzündung (5,6 %) und Sepsis (3,7 %). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen (16,7 %) (einschliesslich Lungenentzündung [5,6 %], Harnwegsinfektion [5,6 %] und Sepsis [3,7 %]), Schmerzen an der Infusionsstelle (3,7 %), infusionsbedingte Reaktionen (3,7 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3,7 %), Myalgie (3,7 %), Kopfschmerzen (3,7 %) und Hitzewallungen (3,7 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die in dieser Rubrik beschriebenen Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien (N = 54) identifiziert.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10)
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
Tabelle 2 Nebenwirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
In den klinischen Studien erlitten 16,7 % der Patienten eine Infektion. Neun Infektionen waren schwerwiegend und wurden in den klinischen Studien als mit Imlifidase zusammenhängend bewertet, von denen 5 innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Imlifidase begannen. Acht der 9 schwerwiegenden Infektionen im Zusammenhang mit Imlifidase dauerten weniger als 30 Tage. Inzidenz und Muster (einschliesslich des Infektionserregers) von schweren oder schwerwiegenden Infektionen unterschieden sich nicht von denen, die allgemein bei nierentransplantierten Patienten beobachtet wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Dyspnoe und Hitzewallungen, wurden bei 5,6 % der Patienten berichtet, wobei eine davon zu einer Unterbrechung der Imlifidase-Infusion führte und der Patient nicht transplantiert wurde. Bis auf ein Ereignis mit leichtem Hautausschlag begannen alle infusionsbedingten Reaktionen am Tag der Imlifidase-Infusion und klangen innerhalb von 90 Minuten ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Myalgie
In den klinischen Studien wurde bei 2 Patienten (3,7 %) eine Myalgie festgestellt. Einer der Patienten hatte eine schwere Myalgie ohne Anzeichen einer Muskelschädigung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit höheren als den empfohlenen Dosen vor.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel, aber der IgG-Depletion kann durch die Anwendung von IVIg entgegengewirkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,
ATC-Code: L04AA41.
Wirkungsmechanismus
Imlifidase ist eine Cysteinprotease, die aus dem Immunglobulin G (IgG)-abbauenden Enzym des Streptococcus pyogenes stammt und die schweren Ketten aller humanen IgG-Unterklassen, aber keine anderen Immunglobuline spaltet. Die Spaltung von IgG führt zur Eliminierung der Fc-abhängigen Effektorfunktionen, einschliesslich der komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC) und der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC). Indem Imlifidase das gesamte IgG spaltet, reduziert sie den DSA-Spiegel und ermöglicht so die Transplantation.
Pharmakodynamik
Klinische Studien haben gezeigt, dass IgG innerhalb weniger Stunden nach Anwendung von 0,25 mg/kg Imlifidase gespalten wurde. Es wurde kein vorzeitiger Anstieg des Plasma-IgG durch den Reflux von ungespaltenem IgG aus dem extravaskulären Kompartiment beobachtet, was darauf hindeutet, dass Imlifidase nicht nur das Plasma-IgG, sondern den gesamten IgG-Pool, einschliesslich des extravaskulären IgG, spaltet. Die Rückkehr von endogenem IgG beginnt 1 - 2 Wochen nach Anwendung von Imlifidase und setzt sich über die nächsten Wochen fort.
Es ist zu beachten, dass Trübungsmess-/Nephelometrie-Methoden, die in Spitälern üblicherweise für Gesamt-IgG-Messungen verwendet werden, nicht zwischen verschiedenen IgG-Fragmenten unterscheiden, die nach einer Behandlung mit Imlifidase entstehen, und daher nicht zur Beurteilung der Behandlungswirkung verwendet werden können.
Klinische Wirksamkeit
Drei offene, einarmige, über einen Zeitraum von 6 Monaten durchgeführte klinische Studien untersuchten das Dosierungsschema, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Imlifidase als Vorbehandlung vor der Transplantation, um spenderspezifische IgG zu reduzieren und hochsensibilisierten Transplantationskandidaten eine Nierentransplantation zu ermöglichen. 46 Patienten im Alter zwischen 20 und 73 Jahren wurden transplantiert. Alle wurden mit terminalem Nierenversagen diagnostiziert und waren dialyseabhängig; 21 (46 %) davon waren Frauen und 25 (54 %) Männer. Alle Patienten waren sensibilisiert, 41 (89 %) waren hochsensibilisiert (cPRA ≥ 80 %), 33 (72 %) davon hatten eine cPRA ≥ 95 %. Alle Patienten, die vor der Behandlung mit Imlifidase einen positiven Kreuzprobentest aufwiesen, wurden innerhalb von 24 Stunden zu einem negativen Ergebnis konvertiert. Die PK/PD-Modellierung zeigte, dass 2 Stunden nach der Anwendung von 0,25 mg/kg Imlifidase ein Kreuzprobentest bei 96 % der Patienten wahrscheinlich negativ wird; nach 6 Stunden wird der Kreuzprobentest bei mindestens 99,5 % der Patienten wahrscheinlich negativ. Alle 46 Patienten lebten nach 6 Monaten, die Nierentransplantat-Überlebensrate betrug 93 %. Die Nierenfunktion wurde in dem für nierentransplantierte Patienten zu erwartenden Bereich wiederhergestellt, wobei 90 % der Patienten nach 6 Monaten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von > 30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen.
Studie 03 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Imlifidase bei verschiedenen Dosierungsschemata vor der Nierentransplantation bei Patienten mit terminalem Nierenversagen. Zehn Patienten wurden mit einer Einzeldosis von 0,25 (n = 5) oder 0,5 (n = 5) mg/kg Imlifidase behandelt und transplantiert.
Sieben Patienten waren DSA-positiv und 6 Patienten hatten vor der Behandlung mit Imlifidase eine positive Kreuzprobe. Die DSA war bei allen 7 Patienten reduziert und alle positiven Kreuzproben wurden nach der Behandlung in negative konvertiert. Alle 10 Patienten wurden erfolgreich transplantiert und hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat. Acht der 10 Patienten hatten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m². Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil und IVIg. Bei 3 Patienten trat während der Studie eine AMR auf. Sie führte aber bei keinem Patienten zu einem Transplantatverlust.
Studie 04 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Imlifidase bei hoch HLA-sensibilisierten Patienten. 17 Patienten wurden eingeschlossen und mit einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg behandelt. 15 (88 %) Patienten waren DSA-positiv und 14 (82%) Patienten hatten vor der Behandlung mit Imlifidase eine positive Kreuzprobe. Die DSA wurde bei allen Patienten auf ein für die Transplantation akzeptables Niveau reduziert, und alle Patienten wurden innerhalb weniger Stunden nach der Behandlung mit Imlifidase transplantiert. 16 der 17 Patienten hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat, wobei 15 (94 %) Patienten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m² hatten. Bei zwei Patienten trat im Verlauf der Studie eine AMR auf. Sie führte aber bei keinem Patienten zu einem Transplantatverlust. Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil, Alemtuzumab und IVIg.
In der Studie 06 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Imlifidase bei der Elimination von DSA und der Konvertierung einer positiven Kreuzprobe in eine negative Probe und folglich der Möglichkeit einer Transplantation, bei hochsensibilisierten Patienten untersucht. Alle eingeschlossenen Patienten standen auf der Warteliste für eine Nierentransplantation und hatten bei Aufnahme in die Studie eine positive Kreuzprobe gegenüber ihrem Spender (einschliesslich 2 Patienten mit einem bestätigten positiven T-Zell komplementabhängigen Zytotoxizitätstest). 18 Patienten erhielten die volle Dosis von 0,25 mg/kg Imlifidase, 3 von ihnen erhielten 2 Dosen im Abstand von 12 - 13 Stunden. Bei allen Patienten führte dies zur Spaltung von IgG und zur Konversion der positiven Kreuzprobe in eine negative. Bei 57 % der analysierten Patienten gelang die Konversion innerhalb von 2 Stunden und bei 82 % innerhalb von 6 Stunden. Alle Patienten wurden erfolgreich transplantiert und 16 (89 %) hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat (einschliesslich der 2 Patienten mit einem bestätigten positiven T-Zell komplementabhängigen Zytotoxizitätstest). 15 (94 %) Patienten hatten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m². Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil, Rituximab, IVIg und Alemtuzumab oder Pferde-Anti-Thymozyten-Globulin. Bei sieben Patienten kam es zu einer aktiven AMR und bei einem weiteren Patienten zu einer subklinischen AMR, wobei keine zu einem Transplantatverlust führte.
Die Langzeitbeobachtung von 46 transplantierten Patienten aus den Studien (02, 03, 04 und 06) zeigte, dass 5 Jahre nach der Transplantation das Gesamtüberleben des Transplantats (todzensiert) 85 % (95 %KI [70–93]) betrug und die Patientenüberlebensrate 92 % (95 %KI [77–97]) betrug.
5 Jahre nach der Transplantation hatten 25 (83,3 %) der 30 Patienten, deren eGFR bestimmt wurde, eine eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
Ältere Patienten
Drei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter haben in klinischen Studien Imlifidase vor der Nierentransplantation erhalten. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für diese Patienten stimmten hinsichtlich Patienten- und Transplantatüberleben, Nierenfunktion und akuter Abstossung mit der gesamten Studienpopulation überein.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel „IDEFIRIX“ befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Imlifidase war bei gesunden Probanden und Patienten mit terminalem Nierenversagen vergleichbar. Die Exposition gegenüber Imlifidase nahm nach einer einzigen intravenösen 15-minütigen Infusion von 0,12 bis 0,50 mg/kg Körpergewicht proportional zu.
Distribution
Der maximale Blutspiegel (Cmax) von Imlifidase wurde am oder kurz nach dem Ende der Infusion beobachtet, mit einem arithmetischen Mittelwert von 5,8 (4,2-8,9) µg/ml nach einer Dosis von 0,25 mg/kg.
Metabolismus
Da es sich bei Imlifidase um ein Protein handelt, wurden keine Studien zur Metabolisierung durchgeführt.
Elimination
Die Elimination von Imlifidase ist gekennzeichnet durch eine anfängliche Verteilungsphase mit einer mittleren Halbwertszeit von 1,8 (0,6-3,6) Stunden und eine langsamere Eliminationsphase mit einer mittleren Halbwertszeit von 89 (60-238) Stunden. Die mittlere Clearance (CL) betrug während der Eliminationsphase 1,8 (0,6-7,9) ml/h/kg und das Verteilungsvolumen (Vz) 0,20 (0,06-0,55) l/kg.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Kaninchen und Hunden und einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Aufgrund der raschen und beträchtlichen Entwicklung von Anti-Imlifidase-Antikörpern und der damit verbundenen Toxizität bei wiederholter Gabe war eine Studie zur Fruchtbarkeit und frühen Embryonalentwicklung nicht durchführbar. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde keine Toxizität auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Die potenzielle Wirkung von Imlifidase auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane wurde noch nicht vollständig untersucht. Es wurden keine Studien zur prä- oder postnatalen Toxizität durchgeführt. Es wurden keine Genotoxizitätsstudien durchgeführt, da der Wirkstoff ein Protein ist und es unwahrscheinlich ist, dass er direkt mit der DNA oder anderem chromosomalem Material interagiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche
18 Monate
Nach der Rekonstitution
Die rekonstituierte Lösung sollte sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel überführt werden.
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 4 Stunden bei 25 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen ist die Zubereitung sofort zu verwenden, es sei denn durch die Methode zur Rekonstitution und Verdünnung werden die Risiken einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen.
Wenn die Lösung nicht sofort angewendet wird, liegen Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders. Die Lösung sollte vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Rekonstitution des Pulvers
Geben Sie 1,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Idefirix-Durchstechflasche, wobei darauf zu achten ist, dass das Wasser an die Glaswand und nicht in das Pulver geleitet wird.
Die Durchstechflasche mindestens 30 Sekunden lang leicht schwenken, um das Pulver vollständig aufzulösen. Nicht schütteln, um die Wahrscheinlichkeit der Schaumbildung zu minimieren. Die Durchstechflasche enthält nun 10 mg/ml Imlifidase und es können bis zu 1,1 ml der Lösung entnommen werden.
Die rekonstituierte Lösung sollte klar und farblos sein. Nicht verwenden, wenn sich Partikel in der Lösung befinden oder die Lösung verfärbt ist. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel zu geben.
Vorbereitung der Infusionslösung
Geben Sie langsam die richtige Menge der rekonstituierten Imlifidase-Lösung in einen Infusionsbeutel, der 50 ml 0,9 %ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung enthält. Den Infusionsbeutel mehrmals umdrehen, um die Lösung gründlich zu mischen. Der Infusionsbeutel sollte vor Licht geschützt werden. Es ist ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse von 0,2 μm) zu verwenden. Weitere Informationen zur Anwendung siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
Vor der Anwendung sollte die Infusionslösung visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.
Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68373 (Swissmedic)

Packungen

Idefirix wird in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einem Flip-off-Verschluss (Aluminium) geliefert.
Packungsgrössen mit 1 Durchstechflasche oder 2 Durchstechflaschen [A].

Zulassungsinhaberin

iQone Healthcare Switzerland SA
1290 Versoix

Stand der Information

April 2024