Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,
ATC-Code: L04AA41.
Wirkungsmechanismus
Imlifidase ist eine Cysteinprotease, die aus dem Immunglobulin G (IgG)-abbauenden Enzym des Streptococcus pyogenes stammt und die schweren Ketten aller humanen IgG-Unterklassen, aber keine anderen Immunglobuline spaltet. Die Spaltung von IgG führt zur Eliminierung der Fc-abhängigen Effektorfunktionen, einschliesslich der komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC) und der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC). Indem Imlifidase das gesamte IgG spaltet, reduziert sie den DSA-Spiegel und ermöglicht so die Transplantation.
Pharmakodynamik
Klinische Studien haben gezeigt, dass IgG innerhalb weniger Stunden nach Anwendung von 0,25 mg/kg Imlifidase gespalten wurde. Es wurde kein vorzeitiger Anstieg des Plasma-IgG durch den Reflux von ungespaltenem IgG aus dem extravaskulären Kompartiment beobachtet, was darauf hindeutet, dass Imlifidase nicht nur das Plasma-IgG, sondern den gesamten IgG-Pool, einschliesslich des extravaskulären IgG, spaltet. Die Rückkehr von endogenem IgG beginnt 1 - 2 Wochen nach Anwendung von Imlifidase und setzt sich über die nächsten Wochen fort.
Es ist zu beachten, dass Trübungsmess-/Nephelometrie-Methoden, die in Spitälern üblicherweise für Gesamt-IgG-Messungen verwendet werden, nicht zwischen verschiedenen IgG-Fragmenten unterscheiden, die nach einer Behandlung mit Imlifidase entstehen, und daher nicht zur Beurteilung der Behandlungswirkung verwendet werden können.
Klinische Wirksamkeit
Drei offene, einarmige, über einen Zeitraum von 6 Monaten durchgeführte klinische Studien untersuchten das Dosierungsschema, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Imlifidase als Vorbehandlung vor der Transplantation, um spenderspezifische IgG zu reduzieren und hochsensibilisierten Transplantationskandidaten eine Nierentransplantation zu ermöglichen. 46 Patienten im Alter zwischen 20 und 73 Jahren wurden transplantiert. Alle wurden mit terminalem Nierenversagen diagnostiziert und waren dialyseabhängig; 21 (46 %) davon waren Frauen und 25 (54 %) Männer. Alle Patienten waren sensibilisiert, 41 (89 %) waren hochsensibilisiert (cPRA ≥ 80 %), 33 (72 %) davon hatten eine cPRA ≥ 95 %. Alle Patienten, die vor der Behandlung mit Imlifidase einen positiven Kreuzprobentest aufwiesen, wurden innerhalb von 24 Stunden zu einem negativen Ergebnis konvertiert. Die PK/PD-Modellierung zeigte, dass 2 Stunden nach der Anwendung von 0,25 mg/kg Imlifidase ein Kreuzprobentest bei 96 % der Patienten wahrscheinlich negativ wird; nach 6 Stunden wird der Kreuzprobentest bei mindestens 99,5 % der Patienten wahrscheinlich negativ. Alle 46 Patienten lebten nach 6 Monaten, die Nierentransplantat-Überlebensrate betrug 93 %. Die Nierenfunktion wurde in dem für nierentransplantierte Patienten zu erwartenden Bereich wiederhergestellt, wobei 90 % der Patienten nach 6 Monaten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von > 30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen.
Studie 03 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Imlifidase bei verschiedenen Dosierungsschemata vor der Nierentransplantation bei Patienten mit terminalem Nierenversagen. Zehn Patienten wurden mit einer Einzeldosis von 0,25 (n = 5) oder 0,5 (n = 5) mg/kg Imlifidase behandelt und transplantiert.
Sieben Patienten waren DSA-positiv und 6 Patienten hatten vor der Behandlung mit Imlifidase eine positive Kreuzprobe. Die DSA war bei allen 7 Patienten reduziert und alle positiven Kreuzproben wurden nach der Behandlung in negative konvertiert. Alle 10 Patienten wurden erfolgreich transplantiert und hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat. Acht der 10 Patienten hatten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m². Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil und IVIg. Bei 3 Patienten trat während der Studie eine AMR auf. Sie führte aber bei keinem Patienten zu einem Transplantatverlust.
Studie 04 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Imlifidase bei hoch HLA-sensibilisierten Patienten. 17 Patienten wurden eingeschlossen und mit einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg behandelt. 15 (88 %) Patienten waren DSA-positiv und 14 (82%) Patienten hatten vor der Behandlung mit Imlifidase eine positive Kreuzprobe. Die DSA wurde bei allen Patienten auf ein für die Transplantation akzeptables Niveau reduziert, und alle Patienten wurden innerhalb weniger Stunden nach der Behandlung mit Imlifidase transplantiert. 16 der 17 Patienten hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat, wobei 15 (94 %) Patienten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m² hatten. Bei zwei Patienten trat im Verlauf der Studie eine AMR auf. Sie führte aber bei keinem Patienten zu einem Transplantatverlust. Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil, Alemtuzumab und IVIg.
In der Studie 06 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Imlifidase bei der Elimination von DSA und der Konvertierung einer positiven Kreuzprobe in eine negative Probe und folglich der Möglichkeit einer Transplantation, bei hochsensibilisierten Patienten untersucht. Alle eingeschlossenen Patienten standen auf der Warteliste für eine Nierentransplantation und hatten bei Aufnahme in die Studie eine positive Kreuzprobe gegenüber ihrem Spender (einschliesslich 2 Patienten mit einem bestätigten positiven T-Zell komplementabhängigen Zytotoxizitätstest). 18 Patienten erhielten die volle Dosis von 0,25 mg/kg Imlifidase, 3 von ihnen erhielten 2 Dosen im Abstand von 12 - 13 Stunden. Bei allen Patienten führte dies zur Spaltung von IgG und zur Konversion der positiven Kreuzprobe in eine negative. Bei 57 % der analysierten Patienten gelang die Konversion innerhalb von 2 Stunden und bei 82 % innerhalb von 6 Stunden. Alle Patienten wurden erfolgreich transplantiert und 16 (89 %) hatten nach 6 Monaten ein funktionierendes Nierentransplantat (einschliesslich der 2 Patienten mit einem bestätigten positiven T-Zell komplementabhängigen Zytotoxizitätstest). 15 (94 %) Patienten hatten eine eGFR > 30 ml/min/1,73 m². Die Patienten erhielten eine immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitor, Mycophenolat-Mofetil, Rituximab, IVIg und Alemtuzumab oder Pferde-Anti-Thymozyten-Globulin. Bei sieben Patienten kam es zu einer aktiven AMR und bei einem weiteren Patienten zu einer subklinischen AMR, wobei keine zu einem Transplantatverlust führte.
Die Langzeitbeobachtung von 46 transplantierten Patienten aus den Studien (02, 03, 04 und 06) zeigte, dass 5 Jahre nach der Transplantation das Gesamtüberleben des Transplantats (todzensiert) 85 % (95 %KI [70–93]) betrug und die Patientenüberlebensrate 92 % (95 %KI [77–97]) betrug.
5 Jahre nach der Transplantation hatten 25 (83,3 %) der 30 Patienten, deren eGFR bestimmt wurde, eine eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
Ältere Patienten
Drei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter haben in klinischen Studien Imlifidase vor der Nierentransplantation erhalten. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für diese Patienten stimmten hinsichtlich Patienten- und Transplantatüberleben, Nierenfunktion und akuter Abstossung mit der gesamten Studienpopulation überein.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel „IDEFIRIX“ befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.