Zusammensetzung

Wirkstoffe
Mitomycin
Hilfsstoffe
Mannitolum

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Urocin wird angewendet bei Erwachsenen.
Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei nicht-invasivem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.
Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.
Bei intravenöser Gabe ist es in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei folgenden Tumoren wirksam:
nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
fortgeschrittenes Leberzellkarzinom
fortgeschrittenes Magenkarzinom
fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Mammakarzinom
fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom
fortgeschrittenes Pankreaskarzinom
fortgeschrittenes Zervixkarzinom
fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumor

Dosierung/Anwendung

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter.
Die Injektion muss streng intravenös erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:
Intravesikale Anwendung
Es gibt eine Vielzahl intravesikaler Therapieregimes für Mitomycin, die sich hinsichtlich der verwendeten Dosis, der Instillationshäufigkeit sowie der Therapiedauer unterscheiden.
Sofern nicht anders angegeben, wird Mitomycin in einer Dosierung von 20-40 mg einmal wöchentlich in die Harnblase instilliert. Therapieregimes mit einer alle 2 Wochen, einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgenden Instillation können ebenfalls angewendet werden.
Die Entscheidung für das bestmögliche Regime mit optimaler Anwendungshäufigkeit und Therapiedauer sollte vom Facharzt anhand der individuellen Patientensituation getroffen werden.
Intravenöse Anwendung
In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Abhängig vom Behandlungsschema beträgt die empfohlene Dosis 10-20 mg/m2 KOF alle 6-8 Wochen, 8-12 mg/m2 KOF alle 3-4 Wochen oder 5-10 mg/m2 KOF alle 1-6 Wochen.
Eine Dosierung von mehr als 20 mg/m2 führt zu mehr toxischen Erscheinungen, bringt jedoch keinen therapeutischen Nutzen. Die maximale kumulative Dosis Mitomycin darf nicht mehr als 60 mg/m2 betragen.
In der Kombinationschemotherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.
Bestimmte Patientengruppen
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung, bei Vorliegen einer Knochenmarksuppression und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.
Zur Anwendung von Mitomycin bei Patienten ≥ 65 Jahre sind keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien verfügbar.
Das Arzneimittel sollte nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Das Arzneimittel wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund fehlender Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Mitomycin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Urocin ist zur intravenösen Injektion oder Infusion oder zur intravesikalen Instillation nach Auflösen des Pulvers bestimmt.
Zubereitung der Lösung zur intravesikalen Anwendung
Urocin 10 mg
Zur Zubereitung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung wird 1 Durchstechflasche Urocin 10 mg, entsprechend 10 mg Mitomycin, in 10 ml 0,9%iger isotonischer Natriumchloridlösung gelöst.
Urocin 20 mg
Zur Zubereitung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung wird 1 Durchstechflasche Urocin 20 mg, entsprechend 20 mg Mitomycin, in 20 ml 0,9%iger isotonischer Natriumchloridlösung gelöst.
Urocin 40 mg
Zur Zubereitung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung wird 1 Durchstechflasche Urocin 40 mg, entsprechend 40 mg Mitomycin, in 40 ml 0,9%iger isotonischer Natriumchloridlösung gelöst.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 1 mg Mitomycin pro ml enthalten.
Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel bei seinem optimalen pH-Wert (Urin-pH > 6) anzuwenden und durch eine reduzierte Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Instillation die Konzentration von Mitomycin aufrechtzuerhalten. Die Harnblase muss vor der Instillation mit einem Katheter entleert werden. Mitomycin wird mithilfe eines Katheters und mit geringem Druck in die Harnblase eingeführt. Die Dauer der einzelnen Instillation sollte 1 - 2 Stunden betragen. Während dieser Zeit sollte die Lösung einen ausreichenden Kontakt mit der gesamten Schleimhautoberfläche der Harnblase haben. Es sollte daher darauf geachtet werden, dass der Patient so weit wie möglich mobil bleibt. Nach 2 Stunden sollte der Patient die instillierte Lösung ausscheiden, vorzugsweise sitzend.
Zubereitung der Lösung zur intravenösen Anwendung
Urocin 10 mg
Zur Zubereitung der Stammlösung (0,5 mg Mitomycin/ml) wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.
Urocin 20 mg
Zur Zubereitung der Stammlösung (0,5 mg Mitomycin/ml) wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 40 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.
Urocin 40 mg
Zur Zubereitung der Stammlösung (0,5 mg Mitomycin/ml) wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 80 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.
Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 5 Minuten klar lösen.
Zur Zubereitung der Infusionslösung kann die Stammlösung mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt werden.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 0,5 mg Mitomycin pro ml enthalten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
·Stillen
·Schwangerschaft
Bei intravesikaler Therapie
-Vorliegen einer Harnblasenwandperforation
-Zystitis
Bei systemischer Therapie
Absolute Kontraindikationen:
-Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombozytopenie
hämorrhagische Diathese
akute Infektionen
Relative Kontraindikationen:
restriktive oder obstruktive Lungenventilationsstörungen
-Nierenfunktionsstörungen
-Leberfunktionsstörungen
schlechter Allgemeinzustand
eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Strahlentherapie oder andere zytostatische Therapie

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die intravesikale und intravenöse Anwendung
Mitomycin ist bei Menschen eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.
Wegen der knochenmarktoxischen Wirkung von Mitomycin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.
Bei Kombinationstherapie kann additive Knochenmarktoxizität auftreten. Der nächste Zyklus sollte erst gegeben werden, nachdem die hämatologischen Werte normalisiert sind. Wenn nötig sollte die Dosierung von Mitomycin angepasst werden.

Eine Langzeittherapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.
Bei systemischer Therapie tritt regelmässig eine Knochenmarksuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombozytopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4-6 Wochen manifestieren und nach längerer Anwendung kumulieren. Daher ist häufig eine individuelle Dosisanpassung erforderlich.
Mit der Knochenmarksuppression kann eine lebensbedrohliche Infektion bzw. Sepsis mit potenziell letalem Ausgang einhergehen.
Ältere Patienten leiden häufiger unter reduzierter physiologischer Funktion und Knochenmarkdepression, die längerfristig anhalten kann. Daher ist Mitomycin in dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung des Patientenzustands zu geben.
Besondere Vorsicht ist erforderlich bei Auftreten oder sich verschlechternden Infektionskrankheiten und bei Vorliegen einer Blutungsneigung.
Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen.
Die pulmonale Toxizität ist mit Steroiden meistens gut behandelbar.
Die Therapie sollte ebenfalls sofort abgebrochen werden, wenn sich Symptome einer Hämolyse oder Indikationen für eine Nierenfunktionsstörung (Nephrotoxizität) zeigen. Ein auftretendes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombozytopenie) verläuft gewöhnlich tödlich.
Bei intravenösen Dosen von >30 mg Mitomycin/m2 Körperoberfläche wurde eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) und bei kumulativen Dosen >60 mg Mitomycin/m² ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fieber, Nierenfunktionsstörungen und gelegentlichen neurologischen Symptomen beobachtet.
Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Nach einer intravesikalen Anwendung von Mitomycin sind bislang keine Fälle von MAHA beobachtet worden.
Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die anscheinend bei der Auslösung der Symptome eine signifikante Rolle spielen, mittels Immunadsorption mit Staphylokokken-Protein-A-Säulen angezeigt erscheinen.
Behandlung mit Mitomycin kann Myelosuppression induzieren und damit Thrombozytopenie. Bei Patienten, die gerinnungshemmende Arzneimittel anwenden, muss die Thrombozytenzahl sorgfältig überwacht werden, um schwere Thrombozytopenien zu vermeiden. Mitomycin soll bei einer Thrombozytenzahl <100‘000/mm³ nicht verabreicht werden.
Bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. bei der Behandlung mit Mitomycin, erhöht eine Impfung mit Lebendvakzinen (z. B. Gelbfieberimpfstoff) das Risiko für Infektionen und andere unerwünschte Reaktionen wie z. B. Vaccinia gangraenosum und generalisierte Vaccinia. Während der Behandlung dürfen daher keine Impfungen mit Lebendvakzinen verabreicht werden. Nach Beendigung einer Chemotherapie sollten Lebendvakzine mit Vorsicht angewendet werden und die Impfung frühestens 3 Monate nach der letzten Dosis Chemotherapie erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die intravesikale Anwendung
Es wird empfohlen, nach der Miktion Hände und Genitalbereich zu waschen. Dies gilt insbesondere für die ersten Miktionen nach Anwendung von Mitomycin.
Symptome einer Extravasation nach intravesikaler Anwendung von Mitomycin können direkt nach der Applikation oder erst Wochen oder Monate später auftreten. Es kann unklar sein, ob die Extravasation durch eine unbemerkte Perforation oder eine zu dünne Tunica muscularis bedingt ist oder ob das Arzneimittel nicht korrekt verabreicht wurde.
Als erste Symptome treten Schmerzen im Becken oder Bauchraum auf, die nicht auf eine einfache Analgesie ansprechen. In den meisten Fällen wurde infolge der Extravasation eine (Fett-)Gewebsnekrose im umliegenden Bereich beobachtet. Es wurde auch über eine Harnblasenperforation oder die Entwicklung einer Fistel und/oder eines Abszesses berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Um schwerwiegende Konsequenzen zu vermeiden, sollten Ärzte daher bei Patienten, die über Beckenoder Bauchschmerzen klagen, die Möglichkeit einer Extravasation in Betracht ziehen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die intravenöse Anwendung
Die Injektion muss streng intravenös erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.
Zur Vermeidung von Nekrosen sind folgende Empfehlungen zu beachten:
·Immer in grosse Armvenen injizieren.
·Nicht direkt intravenös injizieren, sondern besser in den Schlauch einer gut und sicher laufenden Infusion.
·Vor Entfernen der Kanüle nach zentralvenöser Gabe einige Minuten mit der Infusionslösung nachspülen, um restliches Mitomycin auszuspülen.
Bei Auftreten einer Paravasation werden die lokale Applikation von Dimethylsulfoxid (DMSO 99%) sowie die Anwendung trockener Kälte empfohlen. Ein (plastischer) Chirurg sollte frühzeitig (innerhalb von 72 Stunden) hinzugezogen werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden, wurde vom Auftreten akuter Leukämie (in einigen Fällen nach präleukämischer Phase) und myelodysplastischem Syndrom berichtet.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmassnahmen bei intravenöser Anwendung:
Vor Therapiebeginn:
·kompletter Blutstatus
·Lungenfunktionstest bei Verdacht auf eine vorbestehende Lungenfunktionsstörung
·Nierenfunktionsprüfung zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz
·Leberfunktionsprüfung zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz
Während der Therapie:
·regelmässige Überprüfung des Blutstatus
·engmaschige Überwachung der Nierenfunktion
Zu Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung von Urocin siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Interaktionen

Chemotherapeutika und Radiotherapie
Myelotoxische Wechselwirkungen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere Behandlung mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung) sind möglich.
Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann durch Mitomycin verstärkt werden.
Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität von Mitomycin verstärken.
Bei Patienten, die eine gleichzeitige intravenöse Gabe von Mitomycin und 5-Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde von einem erhöhten Risiko für ein hämolytisch-urämisches Syndrom berichtet.
Vitamine
Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zum Wirkungsverlust von Mitomycin.
Impfstoffe
Während einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen, da durch den Lebendimpfstoff ein erhöhtes Infektionsrisiko entstehen könnte.
Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für kürzlich angewendete Arzneimittel gelten können.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Mitomycin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Mitomycin hat eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung und kann daher die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, muss eine genetische Beratung angeboten werden.
Stillzeit
Es gibt Hinweise dafür, dass Mitomycin in die Muttermilch übergeht.
Aufgrund seiner erwiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin während der Stillzeit nicht gegeben werden. Daher ist Urocin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Fertilität
Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisverhütende Massnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.
Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Urocin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt besonders in Verbindung mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von systemisch gegebenem Mitomycin sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarksuppression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombozytopenie.
Siehe Tabelle 1.
Die Knochenmarksuppression tritt bei bis zu 65% der Patienten auf.
Bei bis zu 10% der Patienten muss mit schwerwiegender Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonie oder Nephrotoxizität gerechnet werden. Die Nephrotoxizität von Mitomycin kann zu rasch-progressiv oder chronisch-progressiv verlaufenden Nierenfunktionsstörungen (Anstieg des Serumkreatinins, Glomerulopathie) führen.
Mitomycin ist potenziell hepatotoxisch.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
Tabelle 1

Unerwünschte Wirkungen unter intravesikaler Therapie
Nebenwirkungen können durch die Lösung zur intravesikalen Instillation verursacht werden oder infolge einer tiefen Resektion auftreten.
Bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin sind die häufigsten Nebenwirkungen allergische Hautreaktionen in Form von lokalen Exanthemen (z. B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen) und Zystitis.
Siehe Tabelle 2.
Tabelle 2

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Eine Zystitis wird symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Massnahmen behandelt. In den meisten Fällen kann die Therapie mit Mitomycin, ggf. dosisreduziert, fortgesetzt werden.
In Einzelfällen ist eine allergische (eosinophile) Zystitis beschrieben worden, die zum Therapieabbruch zwang.
Bei der intravesikalen Therapie gelangt Mitomycin nur in geringfügiger Menge in den Körperkreislauf. Gleichwohl sind in sehr seltenen Fällen die folgenden systemischen Nebenwirkungen berichtet worden.
Siehe Tabelle 3.
Tabelle 3

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis hin zu Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.
Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann bis zu 4 Wochen betragen.
Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen. Bislang sind jedoch keine Fälle von Überdosierung bei intravesikaler Anwendung von Mitomycin berichtet worden.
Behandlung
Da keine effektiven Gegenmittel verfügbar sind, ist bei der Gabe dieses Arzneimittels grösstmögliche Sorgfalt geboten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01DC03
Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus
Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.
Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe.
Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger der RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylantien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei der intravesikalen Therapie wird Mitomycin in nur unwesentlichen Dosen resorbiert. Trotzdem kann eine systemische Wirkung nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Nach intravenöser Gabe von 10-20 mg/m2 Mitomycin wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4-3,2 μg/ml gemessen.
Distribution
Keine Angaben
Metabolismus
Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Leber. Entsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden.
Elimination
Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab.
Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze.
Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Rolle.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals.
Genotoxizität
Im AMES-Test ohne metabolische Aktivierung hat Mitomycin keinen Effekt auf Salmonella typhimurium Stamm TA100, jedoch induziert der Wirkstoff Reversmutationen bei der Prüfung des Stamms hisG46/pKM101 mit Hinweis auf Exzisionsreparaturmarker.
Knochenmark- und Milzzellen von Mäusen und Chinesischen Hamstern, die mit Mitomycin (0,5 - 6,0 mg/kg KM, i.p.) behandelt wurden, wurden hinsichtlich der Anzahl von Schwesterchromatidaustauschen (SCA) unter in-vitro und invivo Bedingungen geprüft. Die Ergebnisse zeigen dosisabhängige SCA, die von der verwendeten Art, Gewebe sowie den experimentellen Bedingungen abhängen.
Mitomycin induziert bei Dosierung von 1,25 mg/kg KM im Blut von 16 Tage alten Mausföten nur ein Drittel des Effekts, der im mütterlichen Knochenmark beobachtet wird, während bei einer höheren Dosierung (4,75 mg/kg BW) das Vorkommen von Mikronuklei in polychromatische Erythrozyten in beiden Zielorganen etwa vergleichbar ist.
In Kulturen menschlicher peripherer Leukozyten inhibiert Mitomycin (Endkonzentration 5,0 µg/ml) nach 24 h Inkubation die Mitose und induziert nichtzufällige Chromosomenstrangbrüche und -austausche mit besonderer Häufigkeit in der Zentromerregion der Chromosomen 1, 9 und 19.
Kanzerogenität
Bei etwa der zehnfachen therapeutischen Dosierung wurden in verschiedenen Maus- und Rattenmodellen nach intravenöser Applikation maligne Tumore, in den meisten Fällen Sarkome, beobachtet. Anderseits wurden in verschiedenen Mäusestämmen nach subkutaner Applikation keine karzinogenen Wirkungen beschrieben.
Reproduktionstoxizität
In einem Mausmodell (Curly tail) beeinflusst Mitomycin dosisabhängig und biphasisch, aber im Sinne eines protektiven Effekts, die Häufigkeit von Spina bifida in Abhängigkeit vom Applikationstag 7 bis 9. In männlichen ICR-Mäusen beeinflusst Mitomycin die Spermiogenese, die sich in teratogenen Effekten darstellt.
Weitere Daten
Bei paravenöser Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäss in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Inkompatibilitäten treten mit stark sauren oder alkalischen Substanzen auf.
Mitomycin ist kompatibel mit isotonischer Natriumchloridlösung.
Der optimale pH-Wert der gebrauchsfertigen Mitomycin-Stammlösung in Wasser für Injektionszwecke beträgt 7,0.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der Stammlösung bzw. der gebrauchsfertigen Zubereitung:
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Stammlösung bzw. die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar verwendet werden.
Wenn die Stammlösung oder die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Besondere Lagerungshinweise
Urocin 10 mg:
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
Urocin 20 mg / 40 mg:
In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.
Applikationssystem und Katheter in der Originalverpackung und bei 5 – 25°C lagern.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.
Der Inhalt der Durchstechflasche ist zur einmaligen Entnahme bestimmt.
Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.
Urocin darf nicht in Mischspritzen verwendet werden.
Andere Injektionslösungen bzw. Infusionslösungen müssen getrennt verabreicht werden.
Beim Umgang mit Mitomycin sollten die Inhalation des Pulvers sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!). Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal erfolgen.
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschliessen.
Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden.
Handcremes dürfen nicht verwendet werden, da sie das Eindringen des Arzneimittels in die Epidermis begünstigen können.
Im Falle eines Kontakts mit den Augen muss das betroffene Auge mehrere Male mit Kochsalzlösung gespült werden. Das Auge muss mehrere Tage lang auf eine Schädigung der Hornhaut beobachtet werden. Sofern erforderlich, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Die Injektion muss streng intravenös erfolgen.
Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin aus dem Blutgefäss in das umliegende Gewebe austritt. Daher sollte nur in möglichst grosse Gefässe gespritzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nekrosen können auch verzögert und vom Injektionsort entfernt auftreten. Zu Gegenmassnahmen bei Auftreten von Paravasaten siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Eine ausführliche Beschreibung der Anwendung zur intravesikalen Instillation befindet sich am Ende dieser Fachinformation.

Zulassungsnummer

68400 (Swissmedic)

Packungen

Urocin 10 mg, Packungen zu 1,4,5,6,10 und 25 Durchstechflaschen [A]
Urocin 20 mg, Packungen zu 1,4,5,6 und 10 Durchstechflaschen [A]
Urocin 40 mg, Packungen zu 1,4,5,6 und 10 Durchstechflaschen [A]
Den Arzneimitteln Urocin 20 mg und Urocin 40 mg liegen als Applikationshilfen ausschliesslich zur intravesikalen Instillation die folgenden Medizinprodukte als Applikationsausstattung bei:
-Katheter
-0,9%ige isoton. Natriumchloridlösung

Zulassungsinhaberin

Regulix GmbH, Bern

Stand der Information

Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Januar 2020
Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: April 2022
Anleitung Applikationsausstattung zur intravesikalen Instillation
Die 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung und der Katheter der Applikationsausstattung sind ausschliesslich zur intravesikalen Instillation geeignet und nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Sie können nach dem Gebrauch zusammen mit der entleerten Durchstechflasche im beiliegenden Entsorgungsbeutel entsorgt werden.
Die Entsorgungsvorschriften für Zytostatika sind zu beachten.
Die Medizinprodukte dürfen nach Ablauf der aufgedruckten Verwendbarkeitsdaten nicht mehr verwendet werden.
Rekonstitution und intravesikale Instillation am Beispiel von Urocin 40 mg
Der Inhalt einer Durchstechflasche Urocin kann mit dem beiliegenden Applikationssystem mit 0,9%iger isotonischer Natriumchloridlösung rekonstituiert werden.
1.Aluminiumverpackung an der Einkerbung einreissen und Sterilverpackung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung aus der Verpackung entnehmen.
2.Klarsicht-Sterilverpackung oben mittig aufreissen und das Applikationssystem mit der 0,9%igen Natriumchloridlösung entnehmen.
3.Weisse Klemmverschlüsse (Clips) auf beiden Seiten durch Drücken der Riffelfläche schliessen.
4.Urocin-Flasche auf festen Untergrund stellen, blaue Deckel-Kappe entfernen und den Anstechdorn des Applikationssystems durch den Gummistopfen der Flasche senkrecht einstechen. Der Klemm-Bügel des Applikationssystems ist abschliessend unter dem Alurand der Urocin-Flasche fixiert (hörbares Einrasten).
5.Roten Knickverschluss an der Sollbruchstelle durch Hin- und Herbiegen aufbrechen, weissen Klemmverschluss zur Flasche durch Zurückdrücken des unteren Klemmenrandes öffnen und die gesamte Natriumchloridlösung durch Zusammendrücken des Beutels in die Urocin-Flasche pumpen. Durch leichtes, kurzes Schwenken entsteht eine klare, blaue Lösung.Applikationssystem mit der Urocin-Flasche nach oben drehen.
6.Mitomycin-Lösung vollständig in den Beutel zurückpumpen und weissen Klemmverschluss zur Urocin-Flasche schliessen.
7.Blaue Steril-Schutzkappe am Katheteranschluss an der Spitze knicken. Somit wird der darunterliegende Katheteranschluss geöffnet. Danach die blaue Kappe abziehen.
8.Das Applikationssystem an den in der Harnröhre positionierten, kompatiblen Katheter anschliessen (konische Aufsteckverbindung).
9.Weissen Klemmverschluss am Katheteranschluss öffnen und die gesamte Mitomycin-Lösung durch Zusammendrücken des Beutels via Katheter in die Harnblase instillieren. Beutel zusammengedrückt lassen und das gesamte Applikationssystem zusammen mit dem Katheter im beiliegenden verschliessbaren Entsorgungsbeutel gemäss den Vorschriften zur Entsorgung von Zytostatika entsorgen.