Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01BA04
Wirkungsmechanismus
Pemetrexed ist ein antineoplastisches Folat-Analogon, das seine Wirkung über die Unterbrechung wichtiger folatabhängiger Stoffwechselprozesse ausübt, die für die Zellreplikation notwendig sind.
Pharmakodynamik
In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
Klinische Wirksamkeit
Malignes Pleuramesotheliom:
EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2.8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12.1 Monate vs. 9.3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5.7 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p<0.001).
Eine statistisch signifikante Besserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) des malignen Pleuramesothelioms wurde anhand der Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Arm nachgewiesen. Ausserdem wurden statistisch signifikante Unterschiede der Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Besserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und eine Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom:
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Pemetrexed vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8.3 Monaten (ITT-Population n=283) vs. 7.9 Monate (ITT-Population n=288).
Die Hazard Ratio betrug 0.99, 95% CI 0.82-1.20. In der Analyse der Noninferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97, 95% CI 0.82-1.16), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.997) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9-13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7-12.8).
Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Pemetrexed vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR 1.56, 95% CI 1.08-2.26, p=0.018).
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed plus Cisplatin (ITT, n=862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n=863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).
Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04, 95% CI 0.94-1.15). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Pemetrexed + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99, p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR 0.67, 95% CI 0.48-0.96, p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR 1.23, 95% CI 1.00-1.51, p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie:
JMEN
In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Pemetrexed oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Pemetrexed 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Pemetrexed und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60, 95% CI 0.49-0.73, p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, p=0.012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4.4 vs. 1.8 Monate, HR 0.47, 95% CI 0.37-0.60, p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2.4 vs. 2.5 Monate betrug, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15.5 vs. 10.3 Monate, HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9.9 vs. 10.8 Monate, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Pemetrexed.
PARAMOUNT
In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Pemetrexed und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Pemetrexed plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Pemetrexed-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).
Gemessen ab dem Beginn der Pemetrexed/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.0191) .
Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Pemetrexed war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.0195).
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