Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur angewendet werden bei neoplastischen Erkrankungen, bei schweren, verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis und JIA.
Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete
·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
·Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als wöchentlich einzunehmen.
Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.
Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.
Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.
Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.
Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
Folat-Supplementation
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
Progressive multifokale Enzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Enzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.
Fertilität und Fortpflanzung
Fertilität
Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko
Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Jylamvo muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit».
Tumorlyse
Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.
Lymphome
Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Infektionen
Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
Impfungen
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Gastrointestinaltrakt
Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
Haut
Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
Photosensitivität
Bei einigen Personen, die Methotrexat anwenden, wurde eine Lichtempfindlichkeit beobachtet, die sich in einer übertriebenen Sonnenbrandreaktion äusserte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden, es sei denn, es ist medizinisch indiziert. Die Patienten sollten einen wirksamen Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensiver Sonneneinstrahlung zu schützen.
Lunge
Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
Niere
Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.
Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Leberfunktionstests
Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei Leberfunktionstests, anderen nicht-invasiven Untersuchungen einer Leberfibrose oder einer Leberbiopsie anhaltende oder signifikante Anomalien vorliegen.
Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde bei 13-20 % der Patienten berichtet. Eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Bei anhaltend erhöhten Leberenzymen sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch im Betracht gezogen werden.
Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehen möglicherweise keine anomalen Leberfunktionswerte voraus. Es gibt Fälle von Zirrhose, bei denen die Transaminasenwerte unauffällig sind. Daher sollten für die Überwachung des Leberzustands nicht-invasive Diagnosemethoden zusätzlich zu den Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden. Eine Leberbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen und der Anamnese des Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen Risiken erwogen werden. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören vorangegangener exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erheblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie.
Zusätzlich hepatotoxische Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Methotrexat nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Alkoholkonsum sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden.
Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes melitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine Leberzirrhose entwickelt hat.
Blut und blutbildende Organe
Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems. Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen
Allgemein
Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen. Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.
Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.
Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.
Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
Lungenfunktionstest
Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.
Methotrexat-Spiegel
Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.
Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.
Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
Lachgas Anästhesie
Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
Hinweis zu den Hilfsstoffen
Dieses Arzneimittel enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) und Ethyl-4-hydroxybenzoat (E214). Diese können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält 0.0475 mg Sorbitol pro 12.5 ml, entsprechend 0.0038 mg/ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
Dieses Arzneimittel enthält Schwefeldioxid. Schwefeldioxid kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeits-reaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen
Dieses Arzneimittel enthält 41.87 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 12.5 ml, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.