Pharmakokinetik

Distribution
Caspofungin bindet weitgehend an Albumin (ca. 97%). Die Gewebsverteilung spielt die herausragende Rolle in der Pharmakokinetik von Caspofungin und bestimmt die Clearance mehr als Ausscheidung oder Metabolismus. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 bis 2 Tage nach Verabreichung Spitzenwerte. Eine Penetration ins Gehirn ist nicht nachgewiesen.
Metabolismus
Caspofungin wird langsam durch Hydrolyse und N-Acetylierung metabolisiert. Caspofungin wird auch spontan durch Ringöffnung zersetzt. Nach einer Einmaldosis von [3H]-markiertem Caspofungin ist ≥5 Tage nach der Applikation in geringem Ausmass (≤7 picomol/mg Protein oder ≤1,3% der Dosis) eine kovalente Bindung an Plasmaproteine nachweisbar, was auf zwei reaktive Zwischenprodukte während des Abbaus von Caspofungin zurückzuführen ist. Der weitere Metabolismus führt durch Hydrolyse zu konstitutiven Aminosäuren und ihren Derivaten, einschliesslich Dihydroxyhomotyrosin und N-Acteyl-Dihydroxyhomotyrosin. Diese beiden Tyrosinderivate finden sich nur im Urin, was auf eine schnelle Clearance durch die Nieren schliessen lässt.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.
Elimination und Ausscheidung
Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 bis 12 ml/min.
Die Eliminationskurve von Caspofungin ist mehrphasig. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, gefolgt von einer Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 bis 11 Stunden. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 40 bis 50 Stunden durchlaufen. Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden ca. 75% wiedergefunden; dabei fanden sich 41% im Urin und 34% in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Biotransformation und Ausscheidung sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4% einer Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist nicht erforderlich.
Ältere Patienten
Nach einer Einzeldosis von 70 mg Caspofungin waren bei gesunden älteren Frauen und Männern (≥65 Jahre) die Plasmakonzentrationen von Caspofungin nur leicht erhöht (Erhöhung der AUC um ca. 28%) verglichen mit jungen männlichen Probanden. Bei Patienten unter empirischer Therapie oder mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlich geringer Einfluss des Alters im Vergleich von älteren zu jüngeren Patienten beobachtet.
Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Leberinsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) war die AUC von Caspofungin nach einer Einzeldosis von 70 mg um ca. 55% erhöht im Vergleich zu gesunden Probanden. In einer 2-wöchigen Mehrfachdosisstudie (70 mg am 1. Tag gefolgt von 50 mg täglich) war die Plasmakonzentration bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz leicht erhöht (19 bis 25% erhöhte AUC) am Tag 7 und 14 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) hatten nach einer Einzeldosis von 70 mg eine durchschnittliche Erhöhung der AUC um 76% im Vergleich zur Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche
Caspofungin wurde in fünf prospektiven Studien bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren untersucht. Darin eingeschlossen sind drei pädiatrische pharmakokinetische Studien (Initialstudie bei Jugendlichen [12-17 Jahre] und Kindern [2-11 Jahre], gefolgt von einer Studie bei jüngeren Patienten [3-23 Monate] und anschliessend einer Studie bei Neugeborenen und Säuglingen [<3 Monate]).
·Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre), welche täglich 50 mg/m2 Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h im Allgemeinen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg täglich erhielten. Alle Jugendlichen erhielten Dosierungen von >50 mg täglich, wobei 6 der 8 Jugendlichen die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Caspofungin-Plasmakonzentrationen waren bei diesen Jugendlichen tiefer als bei den Erwachsenen, welche 70 mg täglich erhielten, also der Dosierung, welche am häufigsten bei den Jugendlichen eingesetzt wurde.
·Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), welche täglich 50 mg/m2 Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h nach multiplen Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin pro Tag erhielten. Am ersten Tag der Einnahme war die AUC0-24h bei Kindern etwas höher als diejenige bei Erwachsenen (37%ige Erhöhung für 50 mg/m2/Tag im Vergleich zu 50 mg/Tag). Die AUC-Werte am Tag 1 waren bei diesen Kindern jedoch tiefer als jene bei Erwachsenen unter steady-state-Bedingungen.
·Bei jungen Kindern und Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche täglich Caspofungin 50 mg/m2 erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC0-24h nach Einnahme multipler Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Wie die älteren Kindern wiesen auch diese Kleinkinder, welche 50 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, am Tag 1 etwas höhere AUC0-24h-Werte auf als Erwachsene, welche die Standarddosis von 50 mg täglich erhielten. Die Pharmakokinetikresultate von Caspofungin bei Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche 50 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, waren ähnlich wie die Pharmakokinetikresultate von älteren Kindern (2 bis 11 Jahre), bei welchen dasselbe Behandlungsschema angewendet wurde.
·Bei Neugeborenen und Säuglingen (<3 Monate), welche 25 mg/m2 Caspofungin täglich erhielten, waren die Caspofungin-Peakkonzentration (C1h) und die Caspofungin-trough-Konzentration (C24h) nach multiplen Dosen vergleichbar jenen bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Am Tag 1 war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen die C1h vergleichbar mit Erwachsenen und die C24h etwas erhöht (36%). Weil nur wenige Plasmaproben vorhanden waren, wurden in dieser Studie keine AUC0-24h-Messungen durchgeführt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caspofungin bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten wurde bisher nicht ausreichend in prospektiven klinischen Studien untersucht.