Pharmakokinetik

Absorption
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20%. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.
Ezetimibe
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von Ezetimibe 10 mg Tabletten angewendet wurde.
Distribution
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Ezetimibe
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird nur zu etwa 10% metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.
Ezetimibe
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Elimination
Rosuvastatin
Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.
Ezetimibe
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimibe
Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibe führte zu einer 1,2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe kann nicht ausgeschlossen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Rosuvastatin: Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).
Ezetimibe: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Ethnie
Rosuvastatin: Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.
Ezetimbe: Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Leberfunktionsstörungen
Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.
Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Rosuvastatin: Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
Ezetimibe: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Genetische Polymorphismen
Rosuvastatin: Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.