Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA06
Wirkungsmechanismus
Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
Pharmakodynamik
In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw. 7,64 ± 3,22 nanomolar.
In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die entweder die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg, 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg und 5,37 ms (obere Grenze des 90 %-KI: 6,77 ms) für die zweimal tägliche Dosis von 200 mg.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Pha-se-III-Studie ASC4FIRST nachgewiesen.
In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Scemblix oder vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der Randomisierung wählte der Prüfarzt den TKI (Imatinib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle einer Randomisierung in den Vergleichsarm eingesetzt werden sollte, und zwar auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten. Die Patienten wurden nach der EU-TOS-Risikogruppe für das Langzeitüberleben (ELTS) (niedrig, intermediär, hoch) und der vor der Randomisierung getroffenen Auswahl des TKI (Imatinib oder 2G-TKI-Stratum) stratifiziert. Die Patienten erhielten entweder Scemblix oder IS-TKIs und wurden so lange weiterbehandelt, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat.
Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und im Median 51 Jahre alt (Spanne: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, während 6,2 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (53,8 %), asiatisch (44,4 %), schwarz (1 %) und 0,7 % mit unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der Imatinib- (N = 203) und der 2G-TKI-Strata (N = 202):
·Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;
·ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;
·Framingham-Gruppe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.
Die demografischen Merkmale waren zwischen Scemblix und den IS-TKIs sowie zwischen den beiden Armen innerhalb der Imatinib- und 2G-TKI-Strata ausgeglichen.
Von den 405 Patienten erhielten 200 Scemblix, 201 dagegen IS-TKI. Von den 201 Patienten, die IS-TKI erhielten, wurden 99 mit Imatinib, 49 mit Nilotinib, 42 mit Dasatinib und 11 mit Bosutinib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Behandlung.
Die mediane Dauer der Behandlung betrug 69,8 Wochen (Spanne: 0,7 bis 107,7 Wochen) bei Patien-ten, die Scemblix erhielten, und 64,3 Wochen (Spanne: 1,3 bis 103,1 Wochen) bei Patienten, die IS-TKI erhielten. Innerhalb 48 Wochen waren 90 % der Patienten unter Scemblix und 80,6 % der Patienten unter IS-TKIs noch in Behandlung.
Die Studie hatte 2 primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs. Das andere primäre Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums. Ein sekundäres Ziel evaluierte das MMR nach 48 Wochen, wobei Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Stratums evaluiert wurde.
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von ASC4FIRST sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4FIRST)

Die mediane Zeit bis zum MMR bei Patienten, die Scemblix, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Statums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Statums erhielten, betrug: 24,3 Wochen (95 % KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 48,6 Wochen), 48,6 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 59,6 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95 % KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).
BCR::ABL1-Mutationen wurden bei 4 % der Patienten unter Behandlung mit Scemblix und bei 2 % der Patienten unter Behandlung mit IS-TKI beobachtet.
Vorbehandelte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
Resistenz gegen den letzten TKI wurde definiert als:
·Ausbleiben eines hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten
·BCR::ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
·> 65 % Philadelphia-positive (Ph+) Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder danach
·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
·Neue BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
Die Intoleranz gegenüber dem letzten TKI wurde definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die nicht auf eine optimale Behandlung ansprachen, oder als hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis wieder auftraten.
In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und gemäss dem Major Cytogenetic Response (MCyR)-Status bei Baseline für die Behandlung mit entweder Scemblix 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76) stratifiziert. Für die 80 mg einmal tägliche Dosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Pharmakologische Analysen weisen darauf hin, dass ein vergleichbares klinisches Profil für die beiden Dosierungen vorliegt. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis eine nicht akzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat. Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studienbeginn eine T315I- bzw. V299L-Mutation bekannt war, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und die MMR-Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR-Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (Complete Cytogenic Response, CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)

In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei denen die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor versagt hat oder die diesen nicht vertragen, wurde in einer Kohorte der laufenden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie ASC2ESCALATE untersucht.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die MMR-Rate nach 12 Monaten in der Zweitlinien-Kohorte (2L).
Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 71 Patienten in die 2L-Kohorte aufgenommen worden, mit einer medianen Dauer der Scemblix-Behandlung von 19 Wochen (Bereich: 6,1 bis 29,6 Wochen). Die MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,9 % der auswertbaren Patienten (N=28) in der 2L-Kohorte erreicht (95 % CI: 24,5 % bis 62,8 %).
Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufweisen, wurden in einer multizentrischen, offenen Phase-I-Studie X2101 am Menschen untersucht.
In dieser Studie erhielten insgesamt 185 Patienten mit Ph+ CML-CP ohne (N = 115) oder mit (N = 70) der T315I-Mutation Scemblix in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich oder 80 bis 200 mg einmal täglich. 48 dieser Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufwiesen, erhielten Scemblix in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich. Die Patienten setzten die Behandlung bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Therapieversagen fort.
Bei den Patienten mit Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation, die Scemblix in einer Dosierung von zweimal täglich 200 mg erhielten, handelte es sich zu 77,1 % um Männer und zu 22,9 % um Frauen mit einem medianen Alter von 56,5 Jahren (Bereich: 26 bis 86 Jahre). Von den 48 Patienten waren 33,3 % 65 Jahre oder älter und 8,3 % 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren weiss (47,9 %), asiatisch (25 %) und schwarze (2,1 %). Von den Patienten hatten 75 % den ECOG-Performance-Status 0 und 25 % den ECOG-Performance-Status 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 1, 2, 3, 4 und 5 oder mehr TKIs erhalten hatten, betrug 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 181,7 Wochen (Bereich: 2 bis 312 Wochen).
Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,2 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden (95 % CI: 27,7-57,8 %).
Ein MMR nach 96 Wochen wurde bei 48,9 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden.
Ältere Patienten
Von den 556 Patienten, die in den Studien ASC4FIRST, ASCEMBL und X2101 mit Scemblix behan-delt wurden, waren 130 (23,4 %) 65 Jahre alt oder älter und 31 (5,6 %) 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt.
Pädiatrie
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.