Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD05
Wirkungsmechanismus
Sotrovimab ist ein humaner IgG1-mAb, der an ein konserviertes Epitop auf der Spike-Protein-Rezeptorbindungsdomäne von SARS-CoV-2 mit einer Dissoziationskonstante Kd = 0,21 nM bindet. Die Fc-Domäne von Sotrovimab enthält die Aminosäuresubstitutionen M428L und N434S (LS-Modifikation), welche die Eliminationshalbwertszeit des Antikörpers verlängern, die Wildtyp-Fc-vermittelten Effektorfunktionen in der Zellkultur jedoch nicht beeinträchtigen.
In vitro wies Sotrovimab eine FcγR-Aktivierung unter Einsatz von Jurkat-Reporterzellen auf, die FcγRIIa (hochaffine H131-Allele), FcγRIIIa (hochaffine V158-Allele) und FcγRIIb exprimieren. In zellbasierten Assays zeigte Sotrovimab Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Pharmakodynamik
Antivirale Wirkung
Sotrovimab neutralisierte das SARS-CoV-2-Virus (USA WA1/2020) in vitro (EC50 76.6-132.5 ng/ml) und in vivo (≥5 mg/kg bei Hamstern, die vor SARS-CoV-2-Infektion mit Sotrovimab behandelt wurden).
Infektionsverstärkende Antikörper (ADE)
Das Risiko, dass Sotrovimab Virusaufnahme und -replikation durch Immunzellen vermitteln könnte, wurde an U937-Zellen, an primären humanen monozytären dendritischen Zellen und mononukleären Zellen aus peripherem Blut untersucht. Das entsprechende Experiment zeigte keine produktive Virusinfektion oder erhöhte Zytokinproduktion in Immunzellen, die SARS-CoV-2 bei Sotrovimab-Konzentrationen vom 1-Fachen bis zum 1000-Fachen des EC50-Wertes ausgesetzt waren.
Das Potenzial für ADE wurde auch in einem Hamstermodell von SARS-CoV-2 unter Verwendung von Sotrovimab sowie VIR-7831-Wildtyp (WT) untersucht. Bei keiner der untersuchten Dosen – einschliesslich subneutralisierender Dosen bis hinunter zu 0,05 mg/kg - wurden Hinweise auf eine Verstärkung der Krankheit gefunden. Ausserdem fand eine separate Hamsterstudie mit einer modifizierten Version des elterlichen Antikörpers S309 statt, der mit Hamster-Fc-Rezeptoren (FcRs) interagiert. Bei Verwendung des modifizierten Antikörpers in neutralisierenden oder subneutralisierenden Dosen ergaben sich keine Hinweise auf ADE.
Antivirale Resistenz
Zellkultur-Studien: Aufgrund der Entwicklung viraler Varianten, die gegen Sotrovimab resistent sind, besteht das potenzielle Risiko eines Behandlungsversagens. Es wurde kein viraler Durchbruch festgestellt, als das Virus für 10 Passagen (34 Tage) bei fester Antikörperkonzentration passagiert wurde, auch nicht bei der niedrigsten getesteten Konzentration (~10x EC50). Bei der Forcierung der Entstehung von Resistenzvarianten durch eine Selektionsmethode mit steigender Konzentration wurde E340A als eine Sotrovimab-mAb-Resistenzmutante (MARM) identifiziert. Bei der Zellkulturselektion resistenter Viren tauchte eine E340A-Substitution auf, die eine >100-fache Reduktion der Aktivität in einem Assay mit pseudotypisierten virusartigen Partikeln (VLP) aufwies.
Untersuchungen der pseudotypisierten VLP in Zellkulturen wurden unter Verwendung von Wuhan-Hu-1-, Omikron BA.1-, Omikron BA.2- und Omikron BA.5-Spike-Proteinen durchgeführt. Diese zeigten, für die Epitopsequenz-Polymorphismen bei K356T, P337H/L/N/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/S/V, T345P und L441N in Wuhan-Hu-1-Spike eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab. Die EC50-Werte erhöhten sich um das 5,1 bis >304-fache im Vergleich zum Wuhan-Hu-1-Wildtyp.
Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/S, E340D, V341F und K356T im Omikron BA.1-Spike. Die EC50-Werte stiegen um das 5,89- bis >631-fache im Vergleich zu Omikron BA.1-Spike.
Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/N/S/T, E340D/G, K356A/M/N/Q/R/S/T und K440D im Omikron BA.2-Spike. Die EC50-Werte stiegen im Vergleich zu Omikron BA.2-Spike um das 5,13- bis >143-fache.
Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337A/H/N/S/T, E340D/G, V341F, K356A/E/M/N/Q/R/S/T und L441R im Omikron BA.5-Spike. Die EC50-Werte stiegen um das 5,83- bis >152-fache im Vergleich zu Omikron BA.5-Spike.
Die pseudotypisierten VLP und authentischen SARS-CoV-2-Neutralisationsdaten für Sotrovimab sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 2).
Die klinische Relevanz der Reduktion der Empfindlichkeit um den Faktor >5 auf der Basis von Pseudovirus- oder authentischen SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten ist unbekannt. Es gibt keine Daten zur Bewertung von Varianten mit einer Reduktion der Empfindlichkeit >5 aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien.
Tabelle 2: Neutralisierungsaktivität von Sotrovimab gegen SARS-CoV-2-Varianten

ND = nicht bestimmt
a Änderungsrate des EC50-Werts berechnet im Vergleich zum echten Wildtyp-Virus (2019-nCoV/USAWA1/2020) oder Wildtyp-Pseudovirus (Sequenz YP_009724390)
b Änderungsrate des EC90-Werts im Vergleich zum authentischen Wildtyp-Virus (2019-nCoV/USAWA1/2020), basierend auf zwei unabhängigen SARS-CoV-2 Omikron BA.2-Isolaten.
c Die BN.2.86-, die BN.1- und die JN.1-Variante enthält die K356T-Substitution, von der bekannt ist, dass sie eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab aufweist.
d Es ist unwahrscheinlich, dass Sotrovimab gegen COVID-19, das durch die Omikron BN.1- und die JN.1-Variante von SARS-CoV-2 verursacht wird, wirksam ist.
e Für diese Variante wurde von der WHO kein Name vergeben.
Klinische-Studien: Bei den Teilnehmenden der COMET-ICE-Studie wurden SARS-CoV-2 Varianten nachgewiesen, die Anlass zur Besorgnis geben oder von Interesse sind (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) (Tabelle 3).
Tabelle 3: VOC/VOI von SARS-CoV-2 mit ≥2% Prävalenz bei mit Sotrovimab behandelten Studienteilnehmern

a n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit der jeweiligen VOC/VOI; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit Daten zur SARS-CoV-2-Spike-Sequenz.
b Primärer klinischer Endpunkt für eine Progression waren ein Spitalaufenthalt von >24 Stunden zur Akutbehandlung einer beliebigen Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29.
In COMET-ICE wurden SARS-CoV-2-Viren mit bei Baseline bereits bestehenden sowie behandlungsbedingten Substitutionen an Aminosäurepositionen beobachtet, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab in vitro assoziiert waren (Tabelle 4). Von den 32 mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit einer nachgewiesenen Substitution an den Aminosäurepositionen 337 und/oder 340 zu einem beliebigen Zeitpunkt zu Studienbeginn oder danach erreichte nur einer den primären Endpunkt für eine Progression, definiert als Spitalaufenthalt von >24 Stunden zur Akutbehandlung einer beliebigen Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29. Bei diesem Teilnehmer, der mit der Epsilon-Variante von SARS-CoV-2 infiziert war, wurde nach Baseline eine E340K-Substitution nachgewiesen.
Tabelle 4: Bei Baseline vorhandene und behandlungsbedingte Substitutionen bei Teilnehmenden unter Behandlung mit Sotrovimab an Aminosäurepositionen, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab assoziiert sind

a n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit einer bei Baseline bereits bestehenden Substitution an den Spike-Aminosäurepositionen 337 oder 340; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit vorhandenen Baseline-Sequenz-Daten
b n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit nachgewiesenen behandlungsbedingten Substitutionen an den Spike-Aminosäurepositionen 337 oder 340; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit gepaarten Daten für Baseline- und Post-Baseline-Sequenz
Klinische Wirksamkeit
Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie wurde durchgeführt, als das Wuhan-Hu-1-Wildtyp-Virus vorherrschte, wobei Alpha und Epsilon die am häufigsten nachgewiesenen Varianten waren (vgl. «Antivirale Resistenz, Tabelle 3»). Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).
Insgesamt 46% der randomisierten Teilnehmenden waren männlich. Das mediane Alter der gesamten randomisierten Population betrug 53 Jahre (Spanne: 18 bis 96). Insgesamt 20% der Teilnehmenden waren 65 Jahre oder älter, 11% waren älter als 70 Jahre. Die meisten Teilnehmenden waren europäisch-stämmig (87%), 8% waren schwarz bzw. afroamerikanisch, 4% Asiaten. Die ethnische Zugehörigkeit der meisten Teilnehmenden war hispanisch bzw. lateinamerikanisch (65%). 59% der Teilnehmenden erhielten Sotrovimab oder ein Placebo innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten von COVID-19-Symptomen, 41% innerhalb von 4–5 Tagen. Die vier häufigsten vordefinierten Risikofaktoren bzw. Komorbiditäten waren Adipositas (63%), ein Alter ab 55 Jahren (47%), medikamentenpflichtiger Diabetes (22%) und mässiges bis schweres Asthma (17%). Insgesamt waren die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
Der primäre Endpunkt, die Progression von COVID-19 an Tag 29, war bei den Patienten, die Sotrovimab erhielten, im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten (bereinigte relative Risikoreduktion) um 79% reduziert (p <0,001). Die folgende Tabelle 5 stellt die Ergebnisse des primären Endpunkts und der wichtigsten sekundären Endpunkte der COMET-ICE-Studie dar.
Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der ITT-Population am Tag 29 (COMET-ICE-Studie)