Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Auswirkungen auf reproduktive Variablen, darunter Teratogenität und juvenile Entwicklung für Daridorexant identifiziert und es wurde keine Anfälligkeit gegenüber Substanzmissbrauch demonstriert.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC0‒24h ungebunden).
Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden).
Weitere Daten
Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivitätsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (Cmax ungebunden).