Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX10
Wirkungsmechanismus
Die antivirale Aktivität von Maribavir wird durch kompetitive Hemmung der Proteinkinaseaktivität des HCMV-Enzyms UL97 vermittelt, die zur Hemmung der Proteinphosphorylierung führt.
Antivirale Aktivität
Maribavir hemmt in vitro selektiv die HCMV-Replikation in Versuchen zur Reduktion der Virusausbeute-, DNA-Hybridisierungs- und Plaquereduktionstests in Zellkulturen bei nicht-zytotoxischen submikromolaren Konzentrationen. Die EC50-Werte lagen zwischen 0,03 und 2,2 µM, je nach Zelllinie und Endpunkt des jeweiligen Testverfahrens. Die antivirale Aktivität von Maribavir in der Zellkultur wurde auch bei klinischen CMV-Isolaten untersucht. Die medianen EC50-Werte lagen im DNA-Hybridisierungs- bzw. Plaquereduktionstest bei jeweils 0,1 μM (n=10, Spanne 0,03-0,13 μM) bzw. 0,28 μM (n=10, Spanne 0,12-0,56 μM).
Antivirale Aktivität in Kombination
Bei In-vitro-Tests von Maribavir in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen zeigte Maribavir einen starken Antagonismus mit Ganciclovir und keine antagonistische Wirkung in Kombination mit Letermovir, Foscarnet und Cidofovir.
Virale Resistenz in Zellkulturen
Maribavir hat keine Wirkung auf die UL54-codierte DNA-Polymerase, die bei Anwesenheit bestimmter Mutationen eine Resistenz gegenüber Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet und/oder Cidofovir verleiht. Die folgenden Mutationen auf Gen UL97 verleihen eine Resistenz gegenüber Maribavir: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y und C480F. Diese Mutationen verleihen eine Resistenz, die einem Anstieg der EC50-Werte um den Faktor 3,5 bis > 200 entspricht. UL27-Genvarianten (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC und 301-311del) ergaben nur eine leichte Resistenz gegenüber Maribavir (Anstieg der EC50-Werte um weniger als das 5-Fache).
Virale Resistenz in klinischen Studien
In den Phase-2-Studien 202 und 203 zur Untersuchung von Maribavir bei 279 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats zeigten Genotypisierungsdaten der pUL97 nach Behandlung von 23 der 29 Patienten, die zunächst die Viren aus dem Blut eliminiert hatten und später während der Behandlung mit Maribavir erneut eine CMV-Infektion aufwiesen, bei 17 Patienten die Mutationen T409M oder H411Y und bei 6 Patienten die Mutation C480F. Von 25 Patienten, die nach mehr als 14tägiger Therapie nicht auf Maribavir ansprachen, wiesen 9 die Mutation T409M oder H411Y und 5 Patienten die Mutation C480F auf. Eine zusätzliche pUL27-Genotypisierung wurde bei 39 Patienten in Studie 202 und 43 Patienten in Studie 203 durchgeführt. Die einzige mit einer Resistenz verknüpfte Aminosäuresubstitution in pUL27, die nicht bei Studienbeginn nachgewiesen wurde, war G344D. Die phänotypische Analyse von pUL27- und pUL97-Rekombinanten zeigte, dass die pUL97-Mutationen T409M, H411Y und C480F einen Anstieg des EC50-Werts von Maribavir um das 78-Fache, 15-Fache bzw. 224-Fache gegenüber dem Wildtypstamm verlieh. Für die pUL27-Mutation G344D konnte keine Maribavir-Resistenz nachgewiesen werden.
In der Phase-3-Studie 303 zur Untersuchung von Maribavir bei Patienten mit phänotypischer Resistenz gegenüber Valganciclovir/Ganciclovir wurde eine DNA-Sequenzanalyse der vollständigen kodierenden Regionen von pUL97 und pUL27 anhand von 134 gepaarten Sequenzen aus mit Maribavir behandelten Patienten durchgeführt. Die behandlungsbedingten pUL97-Substitutionen F342Y (4,5-Fach), T409M (78-Fach), H411L/N/Y (69-, 9- bzw. 12-Fach) und/oder C480F (224-Fach) wurden bei 60 Patienten nachgewiesen und waren mit einem Nichtansprechen assoziiert (47 Patienten waren Therapieversager und 13 Patienten hatten ein Rezidiv). Ein Patient mit pUL27-L193F-Substitution (2,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Maribavir) zu Beginn der Studie erreichte nicht den primären Endpunkt der Studie. Darüber hinaus waren die folgenden multiplen Mutationen mit einem Nichtansprechen assoziiert: F342Y+T409M+H411N (78-Fach), C480F+H411L+H411Y (224-Fach), F342Y+H411Y (56-Fach), T409M+C480F (224-Fach) und H411Y+C480F (224-Fach).
Kreuzresistenz
In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach einer vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS, die beide kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir sind. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (0,04 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser 44 Patienten den primären Endpunkt.
pUL97 vGCV/GCV-Resistenz-assoziierte Substitutionen F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L und Y617del verringern die Empfindlichkeit gegenüber Maribavir um das > 4,5-Fache. Andere Arten von vGCV/GCV-Resistenzen wurden nicht auf eine Kreuzresistenz gegenüber Maribavir untersucht. pUL54-DNA-Polymerase-Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet führen, waren weiterhin empfindlich gegenüber Maribavir.
Bei den Substitutionen pUL97 F342Y und C480F handelt es sich um Resistenz-assoziierte Substitutionen durch die Behandlung mit Maribavir, die zu einer > 1,5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber vGCV/GCV führen, die mit einer phänotypischen Resistenz gegen vGCV/GCV in Verbindung gebracht wird. Die klinische Bedeutung dieser Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV für die genannten Substitutionen ist nicht bekannt. Das Maribavir-resistente Virus blieb gegenüber Cidofovir und Foscarnet empfindlich. Darüber hinaus liegen keine Berichte über pUL27- Substitutionen vor, die mit einer Maribavir-Resistenz in Verbindung gebracht werden und auf eine Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet untersucht werden. In Anbetracht des Fehlens Resistenz-assoziierter pUL27-Substitutionen in diesen Arzneimitteln ist eine Kreuzresistenz für pUL27-Maribavir-Substitutionen nicht zu erwarten.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Der Einfluss von Maribavir in Dosen von bis zu 1.200 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg oral) 4phasigen speziellen Crossover-QT-Studie an 52 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Bei Gabe von 1.200 mg führte Maribavir nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmaspitzenkonzentrationen ca. doppelt so hoch waren wie die Spitzenkonzentration im Steady State nach zweimal täglicher Gabe von 400 mg bei Transplantatpatienten.
Klinische Wirksamkeit
LIVTENCITY wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, verumkontrollierten Überlegenheitsstudie der Phase 3 (Studie SHP620-303) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit LIVTENCITY im Vergleich zu einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie bei 352 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats mit CMV-Infektionen zu beurteilen, die refraktär gegenüber einer Behandlung mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir waren, einschliesslich CMV-Infektionen mit oder ohne bestätigte Resistenz gegenüber einem oder mehreren Anti-CMV-Wirkstoffen.
Die Patienten wurden nach Art des Transplantats (HSCT oder Organtransplantat) und Viruslast bei der Voruntersuchung stratifiziert und dann im Verhältnis 2:1 randomisiert einer 8wöchigen Behandlung mit LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich oder einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir) mit anschliessender 12wöchiger Nachbeobachtung zugewiesen.
Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 53 Jahre und die meisten Teilnehmer waren männlich (61 %), weiss (76 %) und nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (83 %), mit ähnlicher Verteilung in beiden Behandlungsarmen. Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.
Tabelle 2: Zusammenfassung der Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation in Studie 303.

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation, Max = Maximum, Min = Minimum, N = Anzahl Patienten.
a Studienbeginn war definiert als letzter Wert am oder vor dem Tag der ersten Dosisgabe der in der Studie zugewiesenen Behandlung oder Datum der Randomisierung für Patienten, die keine in der Studie zugewiesene Behandlung erhielten.
b Das neueste Transplantat.
c Für die Analyse wurde die Viruslast nach den Ergebnissen der Plasma-CMV-DNA-qPCR zu Studienbeginn laut zentralem Speziallabor als hoch (≥91.000 I.E./ml), mittel (≥9.100 und < 91.000 I.E./ml) und niedrig (< 9.100 I.E./ml) definiert.
d Durch den Endpunktbewertungsausschuss (Endpoint Adjudication Committee, EAC) bestätigt.
e Prozentangaben auf Basis der Anzahl an Patienten in der Kategorie.
f Die Patienten konnten ein CMV-Syndrom und eine gewebeinvasive Erkrankung haben.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Clearance der CMV-Virämie (CMV-DNA-Plasmakonzentration unterhalb der Bestimmungsgrenze, d.h. < 137 I.E./ml) in Woche 8. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Clearance der CMV-Virämie und Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion in Woche 8 mit Aufrechterhaltung dieses Behandlungseffekts bis Studienwoche 16.
Tabelle 3: Analyse des primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkts (randomisierte Population) in Studie 303

KI = Konfidenzintervall; CMV = Cytomegalievirus; N = Anzahl an Patienten.
a Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit gewichtetem Mittelwert wurde verwendet für die adjustierte Differenz der Anteile (unter Maribavir und der Prüfarzt-bestimmten Therapie), das entsprechende 95%-KI und den p-Wert nach Adjustierung für Transplantattyp und Ausgangsplasmakonzentration der CMV-DNA.
b Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion war definiert als Abklingen oder Verbesserung der gewebeinvasiven Erkrankung bzw. des CMV-Syndroms bei zu Studienbeginn symptomatischen Patienten, oder keine neuen Symptome bei Patienten, die zu Studienbeginn asymptomatisch waren.
Die Gründe für das Nichterreichen des primären Endpunkts sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Analyse der Nichterreichung des primären Wirksamkeitsendpunkts

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, LLOQ = Untergrenze der Quantifizierung (lower limit of quantification), N = Anzahl an Patienten.
Die Prozentzahlen basieren auf der Anzahl der Patienten in der randomisierten Gruppe.
a Bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ am Ende von Woche 8 (2 aufeinanderfolgende Proben im Abstand von mindestens 5 Tagen mit DNA-Spiegeln < LLOQ [d.h. < 137 I.E./ml]).
b CMV-DNA-Durchbruch = bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ erreicht und anschließend nachweisbar.
c Andere Gründe = andere Gründe als Nebenwirkungen, Todesfälle und Widerruf der Einwilligung, z.B. mangelnde Wirksamkeit und Non-Compliance.
d Umfasst Patienten, die die studienbezogene Behandlung abgeschlossen haben und nicht darauf angesprochen haben.
Der Behandlungseffekt war in den wichtigsten Subgruppen einheitlich und stützt die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Anteil der Responder nach Subgruppe in Studie 303

CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation.
Rezidiv
Ein Rezidiv mit Bedarf einer Behandlung gegen das CMV nach Woche 8 wurde für 34/131 (26,0 %) der Patienten unter LIVTENCITY und 10/28 (35,7 %) der Patienten unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv nach Clearance der CMV-Virämie betrug 21 Tage (Spanne 13 bis 80) in der Gruppe unter LIVTENCITY und 22 Tage (Spanne 14 bis 36) in der Gruppe unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie.
Bedarfstherapie-Arm
Zweiundzwanzig Patienten erhielten LIVTENCITY als Bedarfstherapie aufgrund einer sich verschlechternden CMV-Virämie oder neuer/persistierender symptomatischer CMV-Infektionen (7 Patienten, 31,8 %) oder mangelnder Verbesserung der CMV-Infektion plus Unverträglichkeit der Prüfarzt-bestimmten Therapie (15 Patienten, 68,2 %). Von den 22 Patienten erzielten 11 (50,0 %) eine bestätigte Clearance der CMV-Virämie in Woche 8 der Bedarfstherapie mit LIVTENCITY, während 11 (50,0 %) Patienten nicht auf die Therapie ansprachen.
Insgesamt stimmten die positiven Ergebnisse in Studie 303 mit den Ergebnissen der Phase-2-Studien überein; demzufolge stützen diese früheren Studien die Anwendung von LIVTENCITY zur Behandlung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen nach einer Transplantation bei Erwachsenen.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LIVTENCITY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Infektionen mit dem Cytomegalievirus gewährt (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).