Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01CC54
Wirkungsmechanismus
Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Östrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit dem durch Relugolix induzierten Östrogenmangel (wie vasomotorische Symptome) und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Es hemmt den proliferativen Effekt von Estradiol auf das Endometrium und reduziert dadurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom.
Pharmakodynamik
Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Myomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerungen der vier pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentration in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovaluation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
Daten zum Pearl-Index unter Anwendung von Ryeqo liegen bisher nicht vor.
Sicherheits-Pharmakodynamik
Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD) über eine Anwendungsdauer von bis zu 104 Wochen
Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in vier pivotalen Studien (LIBERTY 1 und 2 bei Myom-assoziierter Hypermenorrhoe, SPIRIT 1 und 2 bei Endometriose) mittels DXA über eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren untersucht. Insgesamt 1’279 Frauen mit Myomen oder Endometriose, die die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, wurden ausserdem in Verlängerungsstudien weiterbehandelt, wobei sie insgesamt bis zu 12 Monate (Endometriose) bzw. bis zu 24 Monate (Myome) gegenüber Ryeqo exponiert waren.
Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studien keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweilige Verlängerung aufgenommen werden.
Bis Woche 52 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert bei jenen Patientinnen, welche von Beginn der Studien an mit Ryeqo behandelt worden waren, 0,69 %, im Vergleich zu 0,30 % bei jenen Frauen, die ursprünglich Placebo erhalten hatten. Bis Woche 104 lag die durchschnittliche Abnahme der BMD in diesen beiden Patientengruppen bei 0.40% bzw. 0.18%. Die Abnahme der BMD war dabei bei Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit").
Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=714 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen oder Endometriose BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nur minimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu einer altersgleichen Kohorte prämenopausaler Frauen mit Myomen oder Endometriose.
Der Verlauf der BMD wurde ausserdem, in beiden Indikationen, über einen Zeitraum von jeweils 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo untersucht. Bei Patientinnen, die bei Eintritt in das Followup einen BMD-Verlust an der LWS gegenüber Baseline aufwiesen, kam es bis Monat 12 zu einer vollständigen oder teilweisen Erholung der BMD.
Auswirkungen auf das Endometrium
In den pivotalen Studien und deren offenen Verlängerungen wurden jeweils an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen (sowie in einigen Fällen zusätzlich nach 104 Wochen) Endometriumsbiopsien durchgeführt. Dabei liegen für n=267 Patientinnen Biopsien nach 52wöchiger Behandlung vor. Dabei wurde nur ein Fall einer Endometriumshyperplasie und keine Fälle eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Myom-assoziierte Hypermenorrhoe
Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahrenuntersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
Primärendpunkt der beiden Studien war der Anteil der Patientinnen, welche bis Woche 24 einen MBL <80ml erreichten bei gleichzeitiger Reduktion des Blutverlustes gegenüber Baseline um mindestens 50% (definiert als "Responder"). Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, wobei dies einerseits Parameter im Zusammenhang mit der Blutungsstärke, andererseits auch Myom-assoziierte Schmerzen sowie Gesundheitsfragebögen umfasste.
In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höherer Anteil an Respondern (73.4% vs. 18.9% bzw. 71.2% vs. 14.7%, jeweils p<0.0001). Eine Reduktion des MBL-Volumens wurde bereits am Ende des ersten Menstruationszyklus beobachtet.
Die Befunde der relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. In beiden Studien entwickelte bis Woche 24 unter Ryeqo etwa die Hälfte der Patientinnen eine Amenorrhoe, im Vergleich zu 4.3% der Patientinnen unter Placebo (p<0,0001).
Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche Baseline eine Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
Bei jenen Patientinnen, bei welchen bei Studieneintritt zusätzlich zur Hypermenorrhoe auch moderate bis schwere Myom-assoziierte Schmerzen vorlagen (während der Menstruation oder unabhängig von der Menstruation), wurde ausserdem auch ein möglicher Einfluss der Therapie auf die Schmerzsymptomatik untersucht (auf einer „numeric rating scale“ von 0-10). Auch für diesen Sekundärendpunkt fand sich ein signifikanter Vorteil für Ryeqo gegenüber Placebo (45.2% vs 13.9%, p<0.0001).
Die Abnahme des Myomvolumens gegenüber dem Ausgangsbefund war hingegen in beiden Studien gering (-12% bzw. -17%) und unterschied sich unter Ryeqo nicht signifikant vom Verlauf der Myomgrösse unter Placebo. Im Unterschied hierzu nahm das Gesamtvolumen des Uterus unter Ryeqo signifikant stärker ab als unter Placebo (-13.6% vs. 0.2%, p<0.0001).
Nach Abschluss der Studien konnten die Patientinnen in einer 28wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. Danach konnten Responderinnen an einer 12monatigen Withdrawal-Studie teilnehmen, in welcher eine 1:1-Randomisierung zu Ryeqo versus Placebo erfolgte. In diesen beiden Studien konnte die Wirksamkeit des Präparates aufrechterhalten werden. Bei Patientinnen, welche in der Withdrawal-Studie zu Placebo randomisiert wurden, kam es hingegen rasch (meist bereits innerhalb der ersten 1-2 Zyklen) zu einem Rezidiv der Hypermenorrhoe.
Endometriose-assoziierte Schmerzen
Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie Endometriose-assoziierter Schmerzen wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (SPIRIT 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=1261 Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren untersucht. Die Patientinnen mussten eine durch direkte Visualisierung während einer Operation (z.B. Laparoskopie) und/oder durch histologischen Nachweis bestätigte Endometriose aufweisen, welche mit mässigen bis starken Schmerzen einherging. Die Beurteilung der Schmerzstärke durch die Patientinnen erfolgte dabei auf einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS). Das Vorliegen mässiger bis starker menstruationsabhängiger und Menstruations-unabhängiger Schmerzen musste während einer Run in-Phase (in welcher alle Patientinnen Placebo erhielten) über mindestens zwei Menstruationszyklen bestätigt werden.
Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patientinnen nach Hysterektomie und/oder bilateraler Oophorektomie sowie solche, bei welchen entweder eine operative Therapie der Endometriose innerhalb der letzten 3 Monate oder insgesamt bereits 4 oder mehr operative Therapien durchgeführt worden waren. Auch ein fehlendes Ansprechen auf eine frühere Therapie mit GnRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten galt als Ausschlusskriterium.
Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu 3 Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern 1 Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte „delayed“-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei ca. 26 kg/m2. 91 % der Patientinnen waren Weisse.
22% der eingeschlossenen Patientinnen wiesen ausschliesslich eine operative Vorbehandlung ihrer Endometriose auf, die übrigen entweder ausschliesslich eine medikamentöse Vorbehandlung (einschliesslich Analgetika) oder sowohl eine chirurgische als auch eine medikamentöse Therapie. Insgesamt 41% der Patientinnen hatten zuvor bereits (mindestens) eine hormonale Therapie ihrer Endometriose erhalten, wobei 24 % zuvor mit Gestagenen (am häufigsten Dienogest) behandelt worden waren. 93% der Patientinnen nahmen bei Studienbeginn Analgetika zur Behandlung Endometriose-assoziierter Schmerzen ein, wobei in den beiden Studien bei 29 % bzw. 48% der Patientinnen (auch) Opioide eingesetzt wurden.
Die beiden Studien hatten zwei ko-primäre Endpunkte (definiert als Responserate), welche jeweils nach 24 Wochen ausgewertet wurden und die Symptome in den letzten 35 Behandlungstagen berücksichtigen: zum einen den Anteil der Patientinnen mit Reduktion der Dysmenorrhoe um mindestens 2,8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, zum anderen der Anteil der Patientinnen mit Reduktion des NRS-Scores für Menstruations-unabhängige Unterleibsschmerzen um mindestens 2,1 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Zusätzlich durfte für die Definition als Responder der Analgetikaverbrauch (Ibuprofen oder Opioid) gegenüber der Run in-Phase nicht zugenommen haben.
Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, darunter neben Schmerzparametern auch ein Gesundheitsfragebogen sowie die Veränderung des Analgetikagebrauchs.
In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo für beide Ko-Primärendpunkte eine statistisch signifikant höhere Responserate (jeweils p<0.0001):
Dysmenorrhoe: 74.5% vs. 26.9% bzw. 75.2% vs. 30.4%
Menstruations-unabhängige Schmerzen: 58.5% vs. 39.6% bzw. 66.0% vs. 42.6%
Eine klinisch relevante Reduktion der Schmerzstärke wurde bereits während der ersten 8-12 Behandlungswochen beobachtet.
Die Befunde für die relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. So nahm auch der Dyspareunie-Score auf der NRS bis Woche 24 unter Ryeqo um 2.4 Punkte ab, unter Placebo hingegen nur um 1.7 bzw. 1.9 Punkte (p<0.05). Auch in der Schmerz-Domäne des EHP-30 (Endometriose-spezifischer Gesundheitsfragebogen) fand sich in beiden Studien unter Ryeqo eine signifikant stärkere Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten als unter Placebo.
Der Anteil an Patientinnen, welche in Woche 24 keinerlei Analgetika mehr benötigten, war (in Studie SPIRIT 1) unter Ryeqo ebenfalls signifikant höher als unter Placebo (56.1% vs. 30.7%; p<0.0001). Darüber hinaus benötigten in der Ryeqo-Gruppe am Studienende signifikant weniger Patientinnen noch eine Opiattherapie als unter Placebo (16-18% vs. 29%; p<0.0005).
Unter Ryeqo entwickelten ausserdem 56.7% der Patientinnen bis Woche 24 eine Amenorrhoe, im Vergleich zu nur 1.9% der Patientinnen unter Placebo. Während der offenen Verlängerung nahm der Anteil amenorrhoischer Patientinnen weiter zu.
Nach Abschluss der beiden Studien konnten die Patientinnen in einer insgesamt 80wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. In dieser Studie konnte die Wirksamkeit von Ryeqo zur Reduktion Endometriose-assoziierter Schmerzen bis zu einer Therapiedauer von 2 Jahren aufrechterhalten werden.