Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rosuvastatinum (ut rosuvastatinum calcium), Ezetimibum.
Hilfsstoffe
Zenon 10 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 210,9 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum. Jede Tablette enthält 1,98 mg Natrium.
Zenon 20 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 268,9 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Flavum). Jede Tablette enthält höchstens 2,24 mg Natrium.
Zenon 40 mg / 10 mg: Tablettenkern: Lactosum monohydricum (entspr. 384,8 mg Lactosum), Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Povidonum K25, Silica colloidalis anhydrica, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas. Filmüberzug: Hypromellosum, Macrogolum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, E 172 (Rubrum). Jede Tablette enthält 2,77 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie / homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)
Zenon ist eine Fixkombination, die zusätzlich zu einer Diät, zur Behandlung der primären (heterozygoten familiären oder nicht familiären) Hypercholesterinämie oder der homozygoten familiären Hypercholesterinämie bei erwachsenen Patienten indiziert ist:
·die mit einem Statin allein nicht adäquat eingestellt sind.
·die mit der gleichzeitigen Verabreichung der Einzelwirkstoffe Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.
Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
Zenon ist eine Fixkombination, die als Substitutionstherapie zur Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom (ACS) in der Anamnese indiziert ist, die mit der gleichzeitigen Verabreichung der Einzelwirkstoffe Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Zenon fortsetzen sollte.
Zenon eignet sich nicht als Initialtherapie. Wenn Zenon bei Patienten indiziert ist, die mit einem Statin allein nicht adäquat eingestellt sind, sollte die Dosis von Zenon individuell auf die Lipid-Zielwerte und das Ansprechen des Patienten abgestimmt werden.
Wenn Zenon bei Patienten indiziert ist, die mit der gleichzeitigen Verabreichung der Einzelwirkstoffe Rosuvastatin und Ezetimib, in der gleichen Dosierung wie in der Fixkombination, adäquat eingestellt sind, sollten die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Vor der Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke ist eine Bestimmung der geeigneten Dosierungen erforderlich.
Übliche Dosierung
Der Patient sollte die Stärke entsprechend seiner bisherigen Behandlung anwenden. Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette Zenon pro Tag.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Einnahme von Zenon sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäurebinders erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Kombinationstherapie
Rosuvastatin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko für eine Myopathie (einschliesslich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Zenon gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln angewendet wird, die die Plasmakonzentration von Rosuvastatin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen können (z.B. Ciclosporin und bestimmte Proteasehemmer, einschliesslich Kombinationen von Ritonavir mit Atazanavir, Lopinavir und/oder Tipranavir; siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Wenn möglich, sollte die Anwendung alternativer Arzneimittel in Erwägung gezogen werden und, wenn nötig, eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Zenon erwogen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Zenon nicht vermieden werden kann, sollten Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sowie Anpassungen der Rosuvastatin-Dosis sorgfältig geprüft werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberfunktionsstörung wird die Behandlung mit Zenon nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Zenon ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg / 10 mg ist bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz kontraindiziert. Die Anwendung von Zenon bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Vor der Umstellung auf die Fixkombination in entsprechender Stärke ist eine Bestimmung der geeigneten Dosierungen erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
Patienten mit anderen Grunderkrankungen
Dosierung bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg / 10 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Ethnische Herkunft
Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin beobachtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Herkunft ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Fixkombination eignet sich nicht als Initialtherapie. Die Therapieeinleitung oder eine gegebenenfalls erforderliche Dosisanpassung sollte nur mit den Einzelwirkstoffen erfolgen. Zenon 40 mg / 10 mg Filmtabletten sind bei Patienten mit asiatischer Herkunft kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Bestimmte Arten von genetischen Polymorphismen führen bekanntermassen zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rosuvastatin (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die solche Arten von Polymorphismen haben, wird eine geringere Zenon-Tagesdosis empfohlen.
Art der Anwendung
Zur oralen Verabreichung. Die Einnahme von Zenon kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Tablette soll als Ganzes mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff / die Wirkstoffe oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
·Schwangerschaft, Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte, dauerhafte Erhöhung der Serumtransaminasen sowie jegliche Erhöhung der Serum-Transaminase-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei Patienten mit Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei Patienten, die gleichzeitig mit einer Medikamentenkombination aus Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
·Bei Patienten, die gleichzeitig mit Darolutamid behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
·Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
·Bei Patienten, die gleichzeitig mit Belumosudil behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
Die Dosis 40 mg / 10 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:
·mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 60 ml/min),
·Hypothyreose,
·erbliche Muskelerkrankungen in der eigenen oder familiären Anamnese,
·muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers oder eines Fibrates,
·übermässiger Konsum von Alkohol,
·Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin auftreten können,
·asiatische Herkunft,
·gleichzeitige Anwendung von Fibraten.
Siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen > 20 mg Rosuvastatin. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei Rosuvastatin die nach der Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.
Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Wirkstoffen berichtet, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.
Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Werte sollten Zenon und andere Wirkstoffe, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen und die der Patient gleichzeitig einnimmt, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Zenon eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Kreatinkinase-Bestimmung
Die Konzentration der Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Vor der Behandlung
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Solche Faktoren sind unter anderem:
·Niereninsuffizienz;
·Hypothyreose;
·erbliche Muskelerkrankungen in der eigenen oder familiären Anamnese;
·muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers oder eines Fibrates;
·Alkoholismus;
·Alter über 70 Jahre;
·Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», und «Pharmakokinetik»);
·gleichzeitige Anwendung von Fibraten.
Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung durchgeführt werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur aus ungeklärter Ursache unverzüglich zu berichten, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst, wenn die CK-Werte weniger als das 5-Fache oder genau das 5-Fache des oberen Normwertes betragen). Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin oder einem anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemässige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.
Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Rosuvastatin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbestehen.
In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zusammen mit einem weiteren Arzneimittel behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Azol-Antimykotika, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten.
Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine gemeinsame Anwendung von Rosuvastatin und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40-mg-Dosierung von Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Zenon sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).
Wirkungen auf die Leber
In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (≥ das Dreifache des oberen Normwertes) beobachtet.
Es wird empfohlen, dass Leberfunktionstests vor sowie 3 Monate nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Rosuvastatin muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für schwerwiegende Wirkungen auf die Leber (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasewerte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhöht.
Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin begonnen wird.
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird Zenon für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Lebererkrankung und Alkoholkonsum
So wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.
Wirkungen auf die Nieren
Eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere mit der 40-mg-Dosierung, behandelt wurden. Die Proteinurie war in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen für die Dosis von 40 mg häufiger gemeldet. Eine Beurteilung der Nierenfunktion als Teil der routinemässigen Überwachung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Rosuvastatin bei 2,8 % und für Placebo bei 2,3 %, meistens waren Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.
Interstitielle Pneumonitis
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Pneumonitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Das klinische Bild kann dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Pneumonitis entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen
Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen, einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter Rosuvastatin berichtet. Bei der Verschreibung müssen die Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und anschliessend sorgfältig überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Reaktionen hindeuten (Hautausschläge, Schleimhautläsionen oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion der Haut), muss die Behandlung mit Zenon sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls es beim Patienten unter der Anwendung von Zenon zu einer schweren Reaktion wie SJS oder DRESS gekommen ist, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Zenon unter keinen Umständen wieder aufgenommen werden.
Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zenon sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Proteasehemmer
Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Wenn die Rosuvastatin-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten, sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Zenon bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin-Dosis wird angepasst (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen (siehe oben und Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Wenn bei einem Patienten unter Zenon und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Antikoagulanzien
Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die «International Normalized Ratio» (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Fusidinsäure
Zenon darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung angewendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als unerlässlich angesehen wird, sollte die Behandlung mit einem Statin für die Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) vor bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Rubrik «Interaktionen»). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit auftreten.
Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsäure-Dosis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z.B. bei der Behandlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Zenon und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung erwogen werden.
Ethnische Herkunft
Pharmakokinetische Studien zu Rosuvastatin zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Exposition (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Anwendung von Zenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Zenon enthält Lactose und Natrium
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Kombinationen, die kontraindiziert sind:
Ciclosporin
Die gleichzeitige Anwendung von Zenon und Ciclosporin ist aufgrund von Rosuvastatin kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die AUC-Werte für Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.
In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatininclearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach grössere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie über die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten mit Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt.
Nicht empfohlene Kombinationen:
Fibrate und andere lipidsenkende Wirkstoffe
Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasenerkrankung informiert sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache).
Die Anwendung von Ezetimib mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.
Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Gallenblase, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der Cmax und der AUC von Rosuvastatin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin
Proteasehemmer
Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. der Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin sorgfältig geprüft wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
Transportproteinhemmer
Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, einschliesslich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Arzneimitteln, die diese Transportproteine inhibieren, führt möglicherweise zu erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und zu einem erhöhten Myopathie-Risiko (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
Fusidinsäure
Das Myopathie-Risiko, einschliesslich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.
Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Behandlung mit Rosuvastatin während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Andere Interaktionen:
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazidum-Dosis zwei Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Ticagrelor
Ticagrelor kann zu Niereninsuffizienz führen und die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinträchtigen, wodurch sich das Risiko für eine Akkumulation von Rosuvastatin erhöht. Der genaue Mechanismus ist zwar nicht bekannt, aber in einigen Fällen führt die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin zu einer reduzierten Nierenfunktion, einem Anstieg der CPK-Werte sowie einer Rhabdomyolyse.
Clopidogrel
Die Einnahme von Clopidogrel erhöht die Exposition gegenüber Rosuvastatin nachweislich um das 2-Fache (AUC) und 1,3-Fache (Cmax) nach Verabreichung einer Dosis von 300 mg Clopidogrel und um das 1,4-Fache (AUC) ohne Auswirkung auf die Cmax nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 75 mg Clopidogrel.
Erythromycin
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC(0-t) und zu einer 30%igen Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.
Andere Arzneimittel
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Digoxin zu erwarten.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Ezetimib
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Colestyramin
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55 %. Die zu erwartende gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins (Low-density Lipoprotein Cholesterol) durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Andere Arzneimittel
Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Einfluss von Rosuvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom-P450-Enzyme
Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom-P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Ausserdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die auf einem durch Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.
Antikoagulanzien, Vitamin-K-Antagonisten
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern können der Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Dosisreduzierung von Rosuvastatin können zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine angemessene Überwachung der INR wünschenswert.
Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol- bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten zu Frauen, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.
Einfluss von Ezetimib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom-P450-Enzyme
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochroms P450, die das Arzneimittel metabolisieren, nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
Antikoagulanzien, Vitamin-K-Antagonisten
In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der «International Normalized Ratio» (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).
Andere Arzneimittel
In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, oder Midazolam.
Pharmakodynamische Interaktionen
Bei Patienten mit einer Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ledipasvir/Sofosbuvir kann die Konzentration von Rosuvastatin deutlich erhöhen (Anstieg der AUC um ein Vielfaches), was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, einhergeht.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rosuvastatin
Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen:
Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind, die Rosuvastatin-Exposition zu erhöhen, sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte so angepasst werden, dass die erwartete Exposition gegenüber Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin (wenn Rosuvastatin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z.B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine
10-mg-Dosis Rosuvastatin mit einem Atazanavir/Ritonavir-Kombinationspräparat (3,1-fache Erhöhung).
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach Veränderung in absteigender Reihenfolge) auf Basis veröffentlichter klinischer Studien

* Daten mit Angabe von x-facher Veränderung stellen das einfache Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veränderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.
Eine Erhöhung ist als «↑», eine Verminderung als «↓» gekennzeichnet.
** Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhältnisse.
AUC = Fläche unter der Kurve (Area under the Curve); 1x tägl. = einmal täglich; 2x tägl. = zweimal täglich; 3x tägl. = dreimal täglich; 4x tägl. = viermal täglich
Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf die AUC von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg 3x tägl., 7 Tage; Fluconazol 200 mg 1x tägl., 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg // Ritonavir 100 mg 2x tägl., 8 Tage; Ketoconazol 200 mg 2x tägl., 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg 3x tägl., 5 Tage.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zenon ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden.
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potenziell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Falls eine Patientin während der Anwendung von Zenon schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
Stillzeit
Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übergeht.
Rosuvastatin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten bezüglich der Ausscheidung von Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch vor (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Fertilität
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib oder Rosuvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, Rosuvastatin zeigte bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zenon hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unerwünschte Wirkungen, die zuvor mit einem der Einzelwirkstoffe (Ezetimib oder Rosuvastatin) berichtet wurden, können potenzielle unerwünschte Wirkungen von Zenon sein.
In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2396
Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11'308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt.
Unerwünschte Wirkungen waren normalerweise leicht ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib war jener unter Placebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen unter Ezetimib jener unter Placebo vergleichbar.
Die mit Rosuvastatin beobachteten unerwünschten Wirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

1 Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzuckerwert ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie) – für Rosuvastatin.
2 Profil der unerwünschten Wirkungen von Rosuvastatin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und/oder umfangreichen Erfahrungswerten nach Markteinführung.
3 Ezetimib als Monotherapie. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2396) häufiger als unter Placebo (n = 1159) beobachtet.
4 Ezetimib zusammen mit einem Statin. Unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem Statin (n = 11'308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9361) beobachtet.
5 Weitere unerwünschte Wirkungen von Ezetimib, die nach Markteinführung berichtet wurden (mit oder ohne Statin).
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels tendenziell dosisabhängig.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Wirkungen auf die Nieren
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet, und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Ein geringfügig erhöhter Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf +) wurde bei der 20-mg-Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet, und Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit des Auftretens gering ist.
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei allen Dosierungen, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der mit Rosuvastatin behandelten Patienten berichtet, z.B. Myalgie, Myopathie (einschliesslich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akute Niereninsuffizienz.
Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkungen auf die Leber
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.
Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische unerwünschte Wirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhöht.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:
·Sexuelle Funktionsstörung.
·In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Pneumonitis (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laborwerte
In kontrollierten klinischen Monotherapiestudien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT und/oder AST ≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5 %) und Placebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (> das Zehnfache des oberen Normwertes) bei 4 von 1674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Placebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Es gab kein erhöhtes Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse in Verbindung mit Ezetimib gegenüber der jeweiligen Kontrollgruppe (Placebo oder Statin allein) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zenon bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rosuvastatin: In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Ezetimib: In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet.Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ das Dreifache des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener unerwünschter Wirkungen geeignet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Ezetimib
In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend.
Rosuvastatin
Es sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und die CK-Werte sollten überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BA06
Wirkungsmechanismus
Cholesterin im Plasma stammt aus intestinaler Resorption und endogener Synthese. Zenon enthält Ezetimib und Rosuvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Zenon senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyzeriden, Nicht-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) und erhöht den HDL-Cholesterinwert (HDL-C) durch duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, und seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytostanole). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1-(NPC1L1-)Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin
Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.
Pharmakodynamik
Ezetimib
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zum Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.
Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit einem Statin reduziert das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.
Rosuvastatin
Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Ausserdem senkt es die Plasmawerte von Apo B, Nicht-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den Wert von ApoA-I (siehe Tabelle 2). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und Nicht-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.
Tabelle 2: Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) auf die Behandlung je nach Dosis (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb einer Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90 % der maximalen Wirkung werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Ezetimib
In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden, und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6–4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo.
Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statintherapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr randomisierte Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Placebo). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statintherapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um 0 %.
In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.
Rosuvastatin
Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyzeridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie ethnische Herkunft, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.
Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Grossteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).
In einer gross angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).
In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurde bei 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg Rosuvastatin untersucht. In dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.
Rosuvastatin/Ezetimib-Kombination
Die Kombination von Rosuvastatin mit 10 mg Ezetimib ermöglichte eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins und erlaubte mehr Patienten, die LDL-Cholesterin-Ziele zu erreichen. Dies wurde in einer 6-wöchigen klinischen Studie mit 469 Patienten gezeigt, die randomisiert einer Therapie mit Rosuvastatin allein oder in Kombination mit Ezetimib zugeordnet wurden.
Die Kombination aus Rosuvastatin und Ezetimib reduzierte den LDL-Cholesterinspiegel signifikant mehr als Rosuvastatin allein (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Auch andere Komponenten des Lipid/Lipoprotein-Profils wurden mit Rosuvastatin/Ezetimib signifikant (p < 0,001) verbessert. Beide Behandlungen wurden im Allgemeinen gut vertragen.
Eine weitere 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib (10 mg) zusätzlich zu einer stabilen Rosuvastatin-Therapie im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg.
Die Studienpopulation umfasste 440 Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit mit einem höheren LDL-Cholesterinspiegel als die Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dl für Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko ohne atherosklerotische Gefässerkrankung oder < 70 mg/dl für Patienten mit hohem Risiko mit atherosklerotischer Gefässerkrankung). Gepoolte Daten haben gezeigt, dass Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % senkte. Im Gegensatz dazu verringerte eine Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 %.Im Einzelnen senkte Ezetimib plus 5 mg Rosuvastatin das LDL-Cholesterin stärker als unter 10 mg Rosuvastatin, und Ezetimib plus 10 mg Rosuvastatin verringerte das LDL-Cholesterin stärker als 20 mg Rosuvastatin. Im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis erzielte Ezetimib als Zusatztherapie eine signifikant bessere Erreichung der LDL-Cholesterinspiegel von < 70 oder < 100 mg/dl und < 70 mg/dl bei allen Patienten, führte zu signifikant stärkeren Reduktionen von Gesamtcholesterin, nonHDL-C und Apolipoprotein B sowie zu ähnlichen Auswirkungen auf andere Lipidparameter. Zusammenfassend zeigt sich, dass 10 mg Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg im Vergleich zur Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis zu besseren Ergebnissen bei vielen Lipidparametern geführt hat.
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudie im Double-Dummy-Design (LPS15021) wurden 452 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und hohem (HR) oder sehr hohem (SHR) Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) untersucht, die mit einer stabilen Tagesdosis von 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin oder einem äquipotenten Statin ohne weitere Lipidsenker nicht adäquat eingestellt sind.
Während der 6-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase:
·erhielten 208 Patienten mit hohem Risiko (HR) randomisiert entweder 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R10/E10, n = 104) oder 20 mg Rosuvastatin (R20, n = 104).
·erhielten 244 Patienten mit sehr hohem Risiko (SHR) randomisiert 20 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R20/E10, n = 82) oder 40 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R40/E10, n = 79) oder 40 mg Rosuvastatin (R40, n = 83).
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des berechneten LDL-C (%) in der modifizierten Intention-to-treat-Population (mITT) zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6.
Im SHR-Stratum betrug der Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS) der LDL-C-Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6 -34,28 % für die R40/E10-Gruppe, -26,90 % für die R20/E10-Gruppe und -14,62 % für die R40-Gruppe. Die Überlegenheit der Fixkombination (R40/E10 oder R20/E10) gegenüber R40 wurde mit einer mittleren Veränderung der LS von -19,66 % (p < 0,001) bzw. -12,28 % (p = 0,015) nachgewiesen.
Im HR-Stratum wurde eine stärkere Verringerung des LDL-C zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6 ebenfalls bei der Fixkombination beobachtet: mittlere LS-Veränderung von -27,02 % für die R10/E10-Gruppe und von -21,82 % für die R20-Gruppe. Eine klinisch bedeutsame Verminderung des LDL-C wurde in der R10/E10-Gruppe beobachtet, obwohl die statistische Überlegenheit von R10/E10 gegenüber R20 nicht nachgewiesen werden konnte (mittlere Veränderung der LS um -5,20 %; p = 0,306).
Nach Ausschluss der Ausreisserdaten eines Patienten aus dem R10/E10-Arm war der Unterschied in der prozentualen Veränderung des LDL-C zwischen den Behandlungsarmen im HR-Stratum statistisch signifikant (mittlere Veränderung der LS: R10/E10 versus R20: -8,84 %; p = 0,026).
Die Gesamtdaten zur Verträglichkeit, die bei den mit allen drei Dosierungen der Zenon Filmtabletten behandelten Patienten beobachtet wurden, stimmten mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Rosuvastatin und Ezetimib überein.

Pharmakokinetik

Es gibt keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen den beiden Wirkstoffen dieser Fixkombination.
Die mittleren AUC- und Cmax-Werte für Gesamt-Ezetimib und -Rosuvastatin unterschieden sich nicht zwischen der Monotherapie und der Koadministration von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib.
Absorption
Ezetimib
Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Ezetimib-Tabletten angewendet wurde. Ezetimib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Rosuvastatin
Maximale Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen werden ungefähr fünf Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.
Distribution
Ezetimib
Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88–92 % an Plasmaproteine gebunden.
Rosuvastatin
Rosuvastatin wird grösstenteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Metabolismus
Ezetimib
Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10–20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80–90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Rosuvastatin
Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro-Metabolisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf dem Cytochrom-P450-System basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, 2C19, -3A4 und -2D6 waren in geringerem Ausmass beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Lakton-Metaboliten. Der N-Desmethyl-Metabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktasehemmaktivität werden Rosuvastatin zugeschrieben.
Elimination
Ezetimib
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Rosuvastatin
Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nicht resorbiertem aktiven Wirkstoff). Der Rest wird über den Harn eliminiert. Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höheren Dosierungen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasma-Clearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.
Linearität/Nicht Linearität
Die systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin steigt proportional zur Dosis. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch wiederholte tägliche Einnahme nicht beeinflusst.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ezetimib
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Rosuvastatin
Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Indern ergab sich eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC- und Cmax-Werte. Eine pharmakokinetische Analyse mithilfe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.
Leberfunktionsstörungen
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rosuvastatin
In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberinsuffizienz gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Exposition um mindestens das 2-Fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.
Nierenfunktionsstörungen
Ezetimib
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatininclearance ≤30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrössert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter multipler Arzneimitteltherapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
Rosuvastatin
In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethyl-Metaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatininclearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethyl-Metaboliten. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.
Ältere Patienten
Ezetimib
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.
Rosuvastatin
Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen.
Kinder und Jugendliche
Ezetimib
Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie.
Rosuvastatin
Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Rosuvastatin (als Tabletten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 17 oder 6 bis 17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Exposition bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Rosuvastatin-Exposition war bezüglich Dosis und Zeit über den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.
Genetische Polymorphismen
Rosuvastatin
An der Disposition von HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschliesslich Rosuvastatin, sind OATP1B1- und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Patienten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die individuellen Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC mit einer höheren Exposition (AUC) von Rosuvastatin verbunden. Diese spezifische Genotypisierung gehört nicht zur gängigen klinischen Praxis, doch für Patienten, die bekanntermassen diese Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Tagesdosis von Rosuvastatin empfohlen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20-facher AUC-Level für Statine und 500- bis 2000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.
In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Ezetimib
In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
Rosuvastatin
Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, bei Mäusen, Ratten, in geringerem Masse mit Auswirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Darüber hinaus wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet.
Genotoxizität
Rosuvastatin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Kanzerogenität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert.
Kanzerogenität
Ezetimib
Kanzerogenitäts-Langzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Ezetimib
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1000 mg/kg/Tag plazentagängig.
Rosuvastatin
Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität mit reduzierten Wurfgrössen, vermindertem Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68502 (Swissmedic)

Packungen

Zenon 10 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
Zenon 20 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]
Zenon 40 mg / 10 mg: 30 und 90 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Mai 2024