Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BA06
Wirkungsmechanismus
Cholesterin im Plasma stammt aus intestinaler Resorption und endogener Synthese. Zenon enthält Ezetimib und Rosuvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Zenon senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyzeriden, Nicht-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) und erhöht den HDL-Cholesterinwert (HDL-C) durch duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.
Ezetimib
Ezetimib hemmt die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, und seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytostanole). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1-(NPC1L1-)Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin
Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.
Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.
Pharmakodynamik
Ezetimib
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zum Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.
Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit einem Statin reduziert das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.
Rosuvastatin
Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Ausserdem senkt es die Plasmawerte von Apo B, Nicht-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den Wert von ApoA-I (siehe Tabelle 2). Rosuvastatin senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und Nicht-HDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.
Tabelle 2: Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) auf die Behandlung je nach Dosis (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb einer Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90 % der maximalen Wirkung werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Ezetimib
In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden, und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer doppelblinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6–4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo.
Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statintherapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr randomisierte Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Placebo). Ausserdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statintherapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Ezetimib zusätzlich zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Placebo um 0 %.
In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Ausserdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.
Rosuvastatin
Rosuvastatin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyzeridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie ethnische Herkunft, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.
Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Rosuvastatin bei einem Grossteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).
In einer gross angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Rosuvastatin in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele. Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).
In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurde bei 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg Rosuvastatin untersucht. In dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.
Rosuvastatin/Ezetimib-Kombination
Die Kombination von Rosuvastatin mit 10 mg Ezetimib ermöglichte eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins und erlaubte mehr Patienten, die LDL-Cholesterin-Ziele zu erreichen. Dies wurde in einer 6-wöchigen klinischen Studie mit 469 Patienten gezeigt, die randomisiert einer Therapie mit Rosuvastatin allein oder in Kombination mit Ezetimib zugeordnet wurden.
Die Kombination aus Rosuvastatin und Ezetimib reduzierte den LDL-Cholesterinspiegel signifikant mehr als Rosuvastatin allein (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Auch andere Komponenten des Lipid/Lipoprotein-Profils wurden mit Rosuvastatin/Ezetimib signifikant (p < 0,001) verbessert. Beide Behandlungen wurden im Allgemeinen gut vertragen.
Eine weitere 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib (10 mg) zusätzlich zu einer stabilen Rosuvastatin-Therapie im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg.
Die Studienpopulation umfasste 440 Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit mit einem höheren LDL-Cholesterinspiegel als die Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dl für Patienten mit mässig hohem/hohem Risiko ohne atherosklerotische Gefässerkrankung oder < 70 mg/dl für Patienten mit hohem Risiko mit atherosklerotischer Gefässerkrankung). Gepoolte Daten haben gezeigt, dass Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % senkte. Im Gegensatz dazu verringerte eine Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 %.Im Einzelnen senkte Ezetimib plus 5 mg Rosuvastatin das LDL-Cholesterin stärker als unter 10 mg Rosuvastatin, und Ezetimib plus 10 mg Rosuvastatin verringerte das LDL-Cholesterin stärker als 20 mg Rosuvastatin. Im Vergleich zur Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis erzielte Ezetimib als Zusatztherapie eine signifikant bessere Erreichung der LDL-Cholesterinspiegel von < 70 oder < 100 mg/dl und < 70 mg/dl bei allen Patienten, führte zu signifikant stärkeren Reduktionen von Gesamtcholesterin, nonHDL-C und Apolipoprotein B sowie zu ähnlichen Auswirkungen auf andere Lipidparameter. Zusammenfassend zeigt sich, dass 10 mg Ezetimib als Zusatztherapie zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung mit 5 mg oder 10 mg im Vergleich zur Verdopplung der Rosuvastatin-Dosis zu besseren Ergebnissen bei vielen Lipidparametern geführt hat.
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudie im Double-Dummy-Design (LPS15021) wurden 452 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und hohem (HR) oder sehr hohem (SHR) Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) untersucht, die mit einer stabilen Tagesdosis von 10 mg oder 20 mg Rosuvastatin oder einem äquipotenten Statin ohne weitere Lipidsenker nicht adäquat eingestellt sind.
Während der 6-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase:
·erhielten 208 Patienten mit hohem Risiko (HR) randomisiert entweder 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R10/E10, n = 104) oder 20 mg Rosuvastatin (R20, n = 104).
·erhielten 244 Patienten mit sehr hohem Risiko (SHR) randomisiert 20 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R20/E10, n = 82) oder 40 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib als Fixkombination (R40/E10, n = 79) oder 40 mg Rosuvastatin (R40, n = 83).
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des berechneten LDL-C (%) in der modifizierten Intention-to-treat-Population (mITT) zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6.
Im SHR-Stratum betrug der Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS) der LDL-C-Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6 -34,28 % für die R40/E10-Gruppe, -26,90 % für die R20/E10-Gruppe und -14,62 % für die R40-Gruppe. Die Überlegenheit der Fixkombination (R40/E10 oder R20/E10) gegenüber R40 wurde mit einer mittleren Veränderung der LS von -19,66 % (p < 0,001) bzw. -12,28 % (p = 0,015) nachgewiesen.
Im HR-Stratum wurde eine stärkere Verringerung des LDL-C zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 6 ebenfalls bei der Fixkombination beobachtet: mittlere LS-Veränderung von -27,02 % für die R10/E10-Gruppe und von -21,82 % für die R20-Gruppe. Eine klinisch bedeutsame Verminderung des LDL-C wurde in der R10/E10-Gruppe beobachtet, obwohl die statistische Überlegenheit von R10/E10 gegenüber R20 nicht nachgewiesen werden konnte (mittlere Veränderung der LS um -5,20 %; p = 0,306).
Nach Ausschluss der Ausreisserdaten eines Patienten aus dem R10/E10-Arm war der Unterschied in der prozentualen Veränderung des LDL-C zwischen den Behandlungsarmen im HR-Stratum statistisch signifikant (mittlere Veränderung der LS: R10/E10 versus R20: -8,84 %; p = 0,026).
Die Gesamtdaten zur Verträglichkeit, die bei den mit allen drei Dosierungen der Zenon Filmtabletten behandelten Patienten beobachtet wurden, stimmten mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Rosuvastatin und Ezetimib überein.