Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Kombinationen, die kontraindiziert sind:
Ciclosporin
Die gleichzeitige Anwendung von Zenon und Ciclosporin ist aufgrund von Rosuvastatin kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die AUC-Werte für Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.
In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatininclearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrössert (Bereich von 2,3- bis 7,9-fach), verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach grössere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrösserung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrösserung), verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Eine kontrollierte Studie über die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Ezetimib auf die Ciclosporin-Exposition bei Patienten mit Nierentransplantation wurde nicht durchgeführt.
Nicht empfohlene Kombinationen:
Fibrate und andere lipidsenkende Wirkstoffe
Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasenerkrankung informiert sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mässig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache).
Die Anwendung von Ezetimib mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.
Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Gallenblase, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der Cmax und der AUC von Rosuvastatin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin
Proteasehemmer
Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition stark erhöhen (siehe Tabelle 1). So war beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Probanden mit einem etwa 3-fachen bzw. 7-fachen Anstieg der AUC bzw. der Cmax von Rosuvastatin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einigen Proteasehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition basierende Dosisanpassung von Rosuvastatin sorgfältig geprüft wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
Transportproteinhemmer
Rosuvastatin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine, einschliesslich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Arzneimitteln, die diese Transportproteine inhibieren, führt möglicherweise zu erhöhten Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen und zu einem erhöhten Myopathie-Risiko (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen», Tabelle 1).
Fusidinsäure
Das Myopathie-Risiko, einschliesslich Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (sei er pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch bedingt oder beides) ist bisher nicht bekannt. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten vor, die diese Kombination erhielten.
Wenn die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, sollte die Behandlung mit Rosuvastatin während der gesamten Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Andere Interaktionen:
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazidum-Dosis zwei Stunden nach Rosuvastatin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Ticagrelor
Ticagrelor kann zu Niereninsuffizienz führen und die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinträchtigen, wodurch sich das Risiko für eine Akkumulation von Rosuvastatin erhöht. Der genaue Mechanismus ist zwar nicht bekannt, aber in einigen Fällen führt die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin zu einer reduzierten Nierenfunktion, einem Anstieg der CPK-Werte sowie einer Rhabdomyolyse.
Clopidogrel
Die Einnahme von Clopidogrel erhöht die Exposition gegenüber Rosuvastatin nachweislich um das 2-Fache (AUC) und 1,3-Fache (Cmax) nach Verabreichung einer Dosis von 300 mg Clopidogrel und um das 1,4-Fache (AUC) ohne Auswirkung auf die Cmax nach wiederholter Verabreichung einer Dosis von 75 mg Clopidogrel.
Erythromycin
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC(0-t) und zu einer 30%igen Senkung der Cmax von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.
Andere Arzneimittel
Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Digoxin zu erwarten.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Ezetimib
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Colestyramin
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid) um ca. 55 %. Die zu erwartende gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins (Low-density Lipoprotein Cholesterol) durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Andere Arzneimittel
Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Einfluss von Rosuvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom-P450-Enzyme
Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom-P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Ausserdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die auf einem durch Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und entweder Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet.
Antikoagulanzien, Vitamin-K-Antagonisten
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern können der Behandlungsbeginn mit Rosuvastatin oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Dosisreduzierung von Rosuvastatin können zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine angemessene Überwachung der INR wünschenswert.
Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol- bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten zu Frauen, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.
Einfluss von Ezetimib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Cytochrom-P450-Enzyme
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochroms P450, die das Arzneimittel metabolisieren, nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermassen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
Antikoagulanzien, Vitamin-K-Antagonisten
In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der «International Normalized Ratio» (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva / Hormonsubstitutionstherapie (HRT)
In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).
Andere Arzneimittel
In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid, oder Midazolam.
Pharmakodynamische Interaktionen
Bei Patienten mit einer Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Rosuvastatin (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Rosuvastatin und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ledipasvir/Sofosbuvir
Die gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ledipasvir/Sofosbuvir kann die Konzentration von Rosuvastatin deutlich erhöhen (Anstieg der AUC um ein Vielfaches), was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, einhergeht.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rosuvastatin
Interaktionen, die eine Dosisanpassung von Rosuvastatin erforderlich machen:
Wenn es erforderlich ist, Rosuvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind, die Rosuvastatin-Exposition zu erhöhen, sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte so angepasst werden, dass die erwartete Exposition gegenüber Rosuvastatin die einer 40-mg-Tagesdosis von Rosuvastatin (wenn Rosuvastatin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z.B. eine 20-mg-Dosis Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9-fache Erhöhung) und eine
10-mg-Dosis Rosuvastatin mit einem Atazanavir/Ritonavir-Kombinationspräparat (3,1-fache Erhöhung).
Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; Cmax nach Veränderung in absteigender Reihenfolge) auf Basis veröffentlichter klinischer Studien

* Daten mit Angabe von x-facher Veränderung stellen das einfache Verhältnis zwischen gleichzeitiger Gabe und Gabe von Rosuvastatin allein dar. Daten mit Angabe einer Veränderung in % stellen den prozentualen Unterschied bezogen auf Rosuvastatin allein dar.
Eine Erhöhung ist als «↑», eine Verminderung als «↓» gekennzeichnet.
** Es wurden mehrere Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit verschiedenen Rosuvastatin-Dosierungen durchgeführt. Die Tabelle zeigt die signifikantesten Verhältnisse.
AUC = Fläche unter der Kurve (Area under the Curve); 1x tägl. = einmal täglich; 2x tägl. = zweimal täglich; 3x tägl. = dreimal täglich; 4x tägl. = viermal täglich
Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf die AUC von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg 3x tägl., 7 Tage; Fluconazol 200 mg 1x tägl., 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg // Ritonavir 100 mg 2x tägl., 8 Tage; Ketoconazol 200 mg 2x tägl., 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg 3x tägl., 5 Tage.