Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen > 20 mg Rosuvastatin. Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei Rosuvastatin die nach der Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.
Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Wirkstoffen berichtet, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.
Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Werte sollten Zenon und andere Wirkstoffe, die bekanntermassen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen und die der Patient gleichzeitig einnimmt, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Zenon eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Kreatinkinase-Bestimmung
Die Konzentration der Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Vor der Behandlung
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Solche Faktoren sind unter anderem:
·Niereninsuffizienz;
·Hypothyreose;
·erbliche Muskelerkrankungen in der eigenen oder familiären Anamnese;
·muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers oder eines Fibrates;
·Alkoholismus;
·Alter über 70 Jahre;
·Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», und «Pharmakokinetik»);
·gleichzeitige Anwendung von Fibraten.
Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung durchgeführt werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur aus ungeklärter Ursache unverzüglich zu berichten, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst, wenn die CK-Werte weniger als das 5-Fache oder genau das 5-Fache des oberen Normwertes betragen). Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Rosuvastatin oder einem anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine routinemässige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.
Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Rosuvastatin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fortbestehen.
In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Rosuvastatin zusammen mit einem weiteren Arzneimittel behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die andere HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Azol-Antimykotika, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten.
Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Rosuvastatin und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine gemeinsame Anwendung von Rosuvastatin und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40-mg-Dosierung von Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Zenon sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).
Wirkungen auf die Leber
In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (≥ das Dreifache des oberen Normwertes) beobachtet.
Es wird empfohlen, dass Leberfunktionstests vor sowie 3 Monate nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Rosuvastatin muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für schwerwiegende Wirkungen auf die Leber (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminasewerte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhöht.
Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Rosuvastatin begonnen wird.
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition gegenüber Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird Zenon für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Lebererkrankung und Alkoholkonsum
So wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.
Wirkungen auf die Nieren
Eine mit Urinteststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen Rosuvastatin, insbesondere mit der 40-mg-Dosierung, behandelt wurden. Die Proteinurie war in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen für die Dosis von 40 mg häufiger gemeldet. Eine Beurteilung der Nierenfunktion als Teil der routinemässigen Überwachung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetes-Behandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Rosuvastatin bei 2,8 % und für Placebo bei 2,3 %, meistens waren Patienten mit einem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.
Interstitielle Pneumonitis
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Pneumonitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Das klinische Bild kann dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Ermüdung, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Pneumonitis entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.
Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen
Schwerwiegende kutane unerwünschte Wirkungen, einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter Rosuvastatin berichtet. Bei der Verschreibung müssen die Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und anschliessend sorgfältig überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf solche Reaktionen hindeuten (Hautausschläge, Schleimhautläsionen oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion der Haut), muss die Behandlung mit Zenon sofort abgebrochen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls es beim Patienten unter der Anwendung von Zenon zu einer schweren Reaktion wie SJS oder DRESS gekommen ist, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Zenon unter keinen Umständen wieder aufgenommen werden.
Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zenon sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Proteasehemmer
Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Rosuvastatin und verschiedene Proteasehemmer in Kombination mit Ritonavir erhielten. Wenn die Rosuvastatin-Behandlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Proteasehemmer erhalten, sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Zenon bei HIV-Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die potenzielle Erhöhung der Rosuvastatin-Plasmakonzentration. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Proteasehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Rosuvastatin-Dosis wird angepasst (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Fibrate
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten sind nicht erwiesen (siehe oben und Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Wenn bei einem Patienten unter Zenon und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Antikoagulanzien
Bei Zugabe von Zenon zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die «International Normalized Ratio» (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Fusidinsäure
Zenon darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung einer Fusidinsäure-Behandlung angewendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als unerlässlich angesehen wird, sollte die Behandlung mit einem Statin für die Dauer der Fusidinsäure-Behandlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) vor bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Rubrik «Interaktionen»). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit auftreten.
Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fusidinsäure-Dosis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, z.B. bei der Behandlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Zenon und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung erwogen werden.
Ethnische Herkunft
Pharmakokinetische Studien zu Rosuvastatin zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Exposition (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Anwendung von Zenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Zenon enthält Lactose und Natrium
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».