Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX74
Wirkungsmechanismus
Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Sauerstofferkennung spielt, indem er Gene reguliert, die eine Hypoxieanpassung fördern. Bei normaler Sauerstoffsättigung wird HIF-2α vom VHL-Protein dem Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbau zugeführt. Ein Mangel an funktionellem VHL-Protein führt zur Stabilisierung und Akkumulation von HIF-2α. Nach der Stabilisierung wandert HIF-2α in den Zellkern und interagiert mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 beta (HIF-1b) unter Bildung eines transkriptionellen Komplexes, der die Expression nachgelagerter Gene steuert, darunter auch Gene, die mit Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum assoziiert sind (einschliesslich CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifan bindet an HIF-2α und blockiert unter hypoxischen Bedingungen oder bei beeinträchtigter Funktion des VHL-Proteins die HIF-2α-HIF-1b-Interaktion, was zu einer reduzierten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.
Pharmakodynamik
Die zirkulierenden EPO-Plasmaspiegel wurden bei Patienten als pharmakodynamischer Marker für die Hemmung von HIF-2α überwacht. EPO-Reduktionen traten dosis-/expositionsabhängig auf und zeigten einen Plateaueffekt auf die Reduktion bei den Expositionen, die mit Dosen über 120 mg einmal täglich erreicht wurden. Die maximale EPO-Suppression trat nach 2 Wochen aufeinanderfolgender Verabreichung von Welireg auf (mittlerer prozentualer Rückgang vom Ausgangswert von etwa 60%). Die mittleren EPO-Werte kehrten nach 12-wöchiger Behandlung allmählich auf die Ausgangswerte zurück.
Pharmakogenomik
Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie wenig bis keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 70% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,3% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.
Der Einfluss von CYP2C19- und UGT2B17-Langsam-Metabolisierern auf die Belzutifan-Exposition wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell weisen Patienten, die CYP2C19-, UGT2B17-, oder duale UGT2B17- und CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, bei der empfohlenen Dosis voraussichtlich 1,3-, 2,7- bzw. 3,3-fache Expositionen (Steady-State AUC0-24h) im Vergleich zu einem typischen Referenzpatienten (extensiver UGT2B17-Metabolisierer, extensiver/intermediärer CYP2C19- Metabolisierer) auf. Auf Grundlage von Expositions-Wirkungs-Analysen zu Wirksamkeit und Sicherheit sowie zum Risiko-Nutzen-Profil wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit Von-Hippel-Lindau (VHL)-Krankheit assoziierten Tumoren
Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in der offenen klinischen Phase-II-Studie 004 (LITESPARK-004) an 61 Patienten mit durch Keimbahn-VHL-Veränderung bestätigter VHL-Krankheit untersucht, die mindestens einen messbaren soliden Tumor (definiert gemäss RECIST v1.1) in der Niere hatten und keine sofortige Operation benötigten. Die eingeschlossenen Patienten hatten weitere radiologisch dokumentierte VHL-assoziierte Tumoren wie ZNS-Hämangioblastome und pNET. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit metastasierter Erkrankung (entweder RCC oder andere VHL-assoziierte Tumoren). Zu den weiteren Ausschlusskriterien zählten sofortige Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs zur Tumorbehandlung, grössere chirurgische Eingriffe in den 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, grössere kardiovaskuläre Ereignisse in den 6 Monaten vor Gabe der Studienbehandlung sowie vorherige systemische Behandlungen des VHL-assoziierten RCC. Vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan und dann alle 2 Wochen im ersten Monat, monatlich in den nächsten 5 Monaten und anschliessend alle 3 Monate während der Behandlung wurden die Patienten auf Anämie und Hypoxie überwacht.
Die Merkmale der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter von 41 Jahren [Bereich 19–66 Jahre], 3,3% 65 Jahre oder älter; 52,5% männlich; 90,2% weiss; 82,0% wiesen einen ECOG-PS von 0 auf, 16,4% hingegen einen ECOG-PS von 1. 77% der Patienten hatten vorherige chirurgische Eingriffe aufgrund von RCC. Dazu gehören Ablationen, partielle Nephrektomien sowie radikale Nephrektomien.
Der mediane Durchmesser der RCC-Zielläsionen betrug laut unabhängiger Prüfungskommission (IRC) 2,2 cm (Bereich 1–6,1). Zehn Patienten hatten bei Studienbeginn RCC-Zielläsionen mit einem Durchmesser >3 cm. Die mediane Zeit von der radiologischen Diagnose der VHL-assoziierten RCC-Tumoren, die zur Aufnahme in die Studie 004 führten, bis zum Zeitpunkt der Behandlung mit Welireg betrug 17,9 Monate (Bereich 2,8–96,7).
Die Patienten erhielten Belzutifan in der Dosis 120 mg einmal täglich. Die Patienten wurden ca. 12 Wochen nach Beginn der Behandlung und anschliessend alle 12 Wochen radiologisch beurteilt, während die Studienbehandlung mindestens 3 Jahre lang fortgesetzt wurde. Nach 3 Jahren werden die Patienten alle 24 Wochen oder bei klinischer Indikation häufiger radiologisch untersucht. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgesetzt. Der Effekt einer intermittierenden Gabe und langer Unterbrechungen der Behandlung mit Belzutifan wurde nicht untersucht.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei der Behandlung des VHL-assoziierten RCC war die Gesamtansprechrate (ORR), die radiologisch gemäss RECIST v1.1 nach Beurteilung durch die IRC bestimmt wurde. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten Ansprechdauer (DOR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS), Zeit bis zum Ansprechen (TTR) sowie Zeit bis zur Operation (TTS).
Tabelle 3 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für VHL-assoziierte RCC-Tumoren in Studie 004 nach einer medianen Follow-up-Dauer von 37,7 Monaten (Bereich 4,2-46,1) zusammen. Die mediane Dauer der Exposition betrug 37,3 Monate (Bereich 1,9–46,1).
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei VHL-assoziiertem RCC in Studie 004

In diesem Behandlungszeitraum benötigten 7 von 61 (11,5%) Patienten einen Eingriff zur Reduktion des RCC-Tumors.
Die objektiven Ansprechraten betrugen bei anderen VHL-assoziierten Tumoren: 44% bei ZNS-Hämangioblastomen (95%-KI: 30,0; 58,7; 22 von 50 Patienten) und 90,9% bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (95%-KI: 70,8; 98,9; 20 von 22 Patienten).
Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)
Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in Studie 005 (LITESPARK-005) untersucht, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie, in der Belzutifan mit Everolimus an 746 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom verglichen wurde, das nach programmed cell death (ligand) 1 (PD-1/L1)-Checkpoint-Inhibitor- und VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitor Therapien (entweder sequentiell oder in Kombination) progredient war. Die Patienten konnten bis zu 3 vorherige Behandlungsregime erhalten haben und mussten eine messbare Erkrankung gemäss RECIST v1.1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Hypoxie (einschliesslich Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), unzureichender Organfunktion (einschliesslich Hämoglobin <10 g/dl, Thrombozytopenie, Neutropenie, Gerinnungsmarker >1,5x ULN, Serumkreatinin >1,5x ULN, mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung), KPS-Score <70%, ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, klinisch signifikanter Herzerkrankung, unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck, aktiver HBV-Infektion und -Anamnese, Lebendimpfstoff innerhalb der letzten 30 Tage vor der Randomisierung, sowie Immundefizienz oder immunsuppressiver Therapie. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 120 mg Belzutifan oder 10 mg Everolimus einmal täglich oral verabreicht. Die Randomisierung wurde nach den Risikokategorien des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (günstig versus intermediär versus ungünstig) und der Anzahl vorheriger VEGF-Rezeptor-zielgerichteter Therapien (1 versus 2-3) stratifiziert.
Unter den 746 Patienten in Studie 005 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 63 Jahre (Bereich 22–90 Jahre), 42% 65 Jahre oder älter; 78% männlich; 79% Weisse; 12% Asiaten; 1,1% Schwarze oder Afroamerikaner; 43% ECOG Performance Status 0 und 55% ECOG Performance Status 1. Vorherige Therapien: 43% hatten 2 und 43% hatten 3 vorherige Therapielinien. 50,5% der Patienten hatten zuvor eine VEGF-Rezeptor-zielgerichtete Therapie erhalten, 49,5% zwei bis drei VEGF-Rezeptor-zielgerichtete Therapien. Zu den vorherigen Therapien gehörten Cabozantinib (50,7%) und Lenvatinib (1,7%). Die Patientenverteilung nach IMDC-Risikokategorien war 22% günstig, 66% intermediär und 12% ungünstig.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST v1.1, und das Gesamtüberleben (OS). Die objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST v1.1, war sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und ORR für Patienten, die randomisiert Welireg im Vergleich zu Everolimus erhielten. In der Best Overall Response (BOR)-Analyse wurde im Belzutifan Arm im Vergleich zu Everolimus eine höhere Rate von Progressive Disease berichtet (33,7% gegenüber 21,5%). Die Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse für fortgeschrittenes RCC in Studie 005 sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse (BICR-Bewertung) für Belzutifan in Studie 005

Das OS erreichte in der finalen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 19,6 Monaten keine statistische Signifikanz (HR 0,92, 95%-KI: 0,77; 1,10; Reife der OS-Daten 69%).