Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CD04
Wirkungsmechanismus
Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.
Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.
Pharmakodynamik
Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.
Klinische Wirksamkeit
TROPIC-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor unter anderem mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i.v. (n = 378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n = 377).
In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Aufteilung nach ethnischer Herkunft 83,9 % Weisse, 6,9 % Asiaten/Orientale, 5,3 % Schwarze und 4 % Übrige.
Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30 %.
Tabelle 2: Wirksamkeit von Cabazitaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)

1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein HR von weniger als 1 spricht für Cabazitaxel.
Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95 % KI) von 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4 % (95 % KI: 9,9–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4 % (95 % KI: 1,6–7,2), p = 0,0005.
Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25 %iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -≥50%iger Anstieg bei PSA-Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95 % KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95 % KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95 % KI: 0,63–0,90), p = 0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2 % bei Patienten unter Cabazitaxel (95 % KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8 % bei Patienten unter Mitoxantron (95 % KI: 13,7–22,0), p = 0,0002.
PROSELICA-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m2)
In einer multizentrischen, internationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n = 602) oder 20 mg/m2 (n = 598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p < 0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
Tabelle 3: Gesamtüberleben in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
a. Verweis auf Kaplan-Meier-Kurve.
b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
CARD-Studie (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)
In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhalten hatten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n = 129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n = 126) randomisiert.
Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.
Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.
Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der CARD-Studie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)

1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95 % KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95 % KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
Sicherheit und Wirksamkeit in der Pädiatrie
Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.
Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.