Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0,5- oder 1,25-mg Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0,5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0,5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0,5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2,2%).
Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien FREEDOMS und FREEDOMS II
Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Grippale Virusinfektionen (11%, Placebo: 8%), Sinusitis (11%, Placebo: 8%).
Häufig: Bronchitis, Herpes Zoster, Tinea versicolor.
Gelegentlich: Pneumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Basaliom (oder Basalzellkarzinom).
Gelegentlich: Malignes Melanom.
Selten: Lymphom, Plattenepithelkarzinom.
Sehr selten: Kaposi-Sarkom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Lymphopenie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depressionen.
Gelegentlich: Depressive Verstimmungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%, Placebo: 23%).
Häufig: Schwindel, Migräne.
Gelegentlich: Krampfanfälle.
Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)*.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommensehen.
Gelegentlich: Makulaödem.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, atrioventrikuläre Blocks.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (12%, Placebo: 11%).
Häufig: Atemnot.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (13%, Placebo: 10%).
Leber– und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte Leberenzyme (erhöhte ALT, GGT, AST) (15%, Placebo: 4%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ekzem, Pruritus.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (10%, Placebo: 9%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Untersuchungen
Häufig: erhöhte Bluttriglyzeride.
* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. Die Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
Kryptokokkeninfektionen (einschliesslich Kryptokokkenmeningitis).
Infektionen einschl. Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpesgruppe (v.a. Varizella-Zoster-Virus (VZV) und Herpes-simplex-Virus (HSV)).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Merkelzellkarzinom.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen wie u.a. Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme bei Einleitung der Behandlung, autoimmunhämolytische Anämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Fingolimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberschaden bis zum Leberversagen mit Transplantationspflichtigkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie, Arthralgie.
Untersuchungen
Gewichtsabnahme.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65,1%) bei Gabe der Dosis zu 0,5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1,6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1,4% auf.
In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Makulaödem
In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0,5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod-Dosis von 0,5 mg auf und bei 1,1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1,25 mg erhielten.
Die meisten Fälle in den klinischen Studien bei Multipler Sklerose traten innerhalb der ersten 3-4 Therapiemonaten auf. Einige Patienten wurden mit Verschwommensehen oder verringerter Sehschärfe vorstellig, andere waren jedoch asymptomatisch und die Diagnosestellung erfolgte im Rahmen der augenärztlichen Routineuntersuchung. Das Makulaödem verbesserte sich im Allgemeinen oder klang nach Absetzen des Medikaments spontan ab. Das Rezidivrisiko nach Wiederaufnehmen der Behandlung wurde nicht untersucht.
Die Inzidenz von Makulaödem ist bei MS-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (etwa 20% mit Uveitis in der Anamnese gegenüber 0,6% ohne Uveitis in der Anamnese).
Bradyarrhythmie
Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Viatris führt zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und kann darüber hinaus mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
In klinischen Studien bei Multipler Sklerose erreichte die mittlere maximale Verlangsamung der Herzfrequenz innert 6 Stunden nach Gabe der ersten Dosis einen Höchstwert, wobei sich bei Gabe von 0,5 mg Fingolimod die mittlere Herzfrequenz um 8 Schläge pro Minute verlangsamte. Nach der zweiten Dosis kann eine weitere schwächere Verlangsamung eintreten. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen/Minute waren bei Patienten, die Fingolimod 0,5 mg erhielten, selten. Innerhalb des ersten Monats unter konstanter Dosisgabe kehrte die Herzfrequenz wieder auf den Ausgangswert zurück.
In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4,7% der Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei 2,8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1,6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0,2% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0,5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle von verzögert (innerhalb 24 Stunden) nach der ersten Dosis einsetzenden Ereignissen einschliesslich transienter Asystolie und Tod aus ungeklärter Ursache beobachtet. Die abschliessende Beurteilung dieser Fälle wurde aufgrund Begleitmedikationen und/oder Vorerkrankungen erschwert. Der Kausalzusammenhang solcher Ereignisse mit Fingolimod ist ungeklärt.
Blutdruck
In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0,5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6,5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3,3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
Leberfunktion
Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8,0% bzw. 1,8% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1,25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
Auch nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet. Es wurde auch über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde.
Atmungsorgane
Unter der Therapie mit Fingolimod wurde eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Krampfanfälle
Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen inklusive Status epilepticus unter der Behandlung mit Fingolimod berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Fingolimod oder mit einer Kombination aus beidem.
Vaskuläre Ereignisse
In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod-Dosen (1,25 oder 5,0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0,5 mg Fingolimod seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Kutane Neoplasien
In den gepoolten Daten der beiden placebo-kontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1,8%) unter Fingolimod 0,5 mg und bei 5/773 (0,6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
Lymphom
In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen, sie beinhalteten hauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome sowie B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Fingolimod 0,25 mg oder 0,5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5,6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0,9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf. Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.