Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N04BC07
Wirkungsmechanismus
Apomorphin ist ein direkter Agonist an dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren, wobei keine Überschneidungen mit Transport oder Metabolisierung von Levodopa bestehen. Die Anwendung von Apomorphin unterdrückt bei gesunden Versuchstieren die Aktivitätsrate von nigrostriatalen Zellen und verursacht in niedrigen Dosen eine Reduzierung der lokomotorischen Aktivität. Dabei wird angenommen, dass dies auf eine präsynaptische Hemmung der endogenen Dopamin-Ausschüttung zurückzuführen ist. Dennoch wird die Wirkung bei der motorischen Beeinträchtigung von Patienten mit Parkinson'scher Krankheit wahrscheinlich durch postsynaptische Rezeptoren vermittelt. Diese biphasische Wirkungsweise ist auch beim Menschen zu beobachten.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Dauerinfusion von Apomorphin wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, 12-wöchigen Doppelblindstudie bei Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen Symptomen, die mit oraler/transdermaler Medikation nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, untersucht. Patienten, die an der Doppelblindphase (DBP) der Studie teilnahmen, wurden eingeladen, erneut an einer Open-Label-Phase (OLP) für bis zu weiteren 52 Wochen teilzunehmen. Insgesamt 107 Patienten wurden zu Beginn der DBP randomisiert und 84 Patienten nahmen an der OLP teil.
In beiden Phasen begannen die Patienten mit Infusionen von 1 mg/Stunde mit Ratensteigerungen von 0.5-1.0 mg / Stunde pro Tag, bis entweder ein Maximum von 8 mg/Stunde oder die Kontrolle der motorischen Symptome erreicht war, je nachdem, was zuerst eintrat. Andere Antiparkinsonmittel konnten in den ersten 4 Wochen der Behandlung schrittweise abgesetzt werden. In der DBP erhielt jeder Patient am ersten Tag der Titration (Besuch 3, Tag 1) eine Anfangsdosis von Apomorphin oder Placebo als subkutane Infusion von 1 mg/Stunde. Die stündliche Flussrate wurde durch eine tägliche Steigerung um 0.5-1.0 mg / Stunde während Besuch 3 (5-10 Tage stationär oder ambulant) und bis Besuch 6 (Woche 4) der Doppelblindbehandlung auf eine erwartete Steady-State-Infusionsrate von 3-8 mg/Stunde für 14-18 Stunden pro Tag angepasst, abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die kleinste quadratische mittlere Veränderung der «Off»-Stunden pro Tag, die in den Patiententagebüchern aufgezeichnet wurden, im Vergleich zwischen Tag 0 und Woche 12 in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population (n=105, 53 Apomorphin und 52 Placebo) unter Verwendung eines Mixed-Effects-Modells für wiederholte Messungen (MMRM). Die Analyse der «Off»-Zeit zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der «Off»-Zeit bei den mit Apomorphin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (p=0.0047), (Tabelle 1).
Diese Daten wurden durch sekundäre Endpunkte in der DBP und in der mITT-Population hinsichtlich der Veränderung der täglichen «On»-Zeit ohne störende Dyskinesien und des Patient's Global Impression of Change (PGI-C), die hierarchisch getestet wurden, unterstützt. Die PGI-C-Skala reicht von 1 (sehr stark verbessert) bis 7 (sehr stark verschlechtert). Die kleinste quadrierte mittlere Veränderung der täglichen «On»-Zeit ohne störende Dyskinesien zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg für Patienten, die Apomorphin im Vergleich zu Placebo einnahmen (p=0.0022) (Tabelle 1) und der PGI-C-Score war in Woche 12 für Apomorphin statistisch signifikant höher als für Placebo (p<0.0001) (Tabelle 2).
Tabelle 1: Zusammenfassung der Resultate der DBP-Studie zum Vergleich der kontinuierlichen subkutanen Infusion von Apomorphin mit Placebo

Tabelle 2: Anzahl der Patienten nach PGI-C-Score (DBP)

84 Patienten nahmen an der OLP teil, 40 aus der Apomorphin-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, und alle erhielten Apomorphin ab dem Tag nach dem Besuch in Woche 12 der DBP, erneut titriert von 1 mg/Stunde bis zu einem Maximum von 8 mg/Stunde oder wenn die motorischen Symptome kontrolliert waren, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst und zeigen, dass Patienten, die in der DBP mit Apomorphin behandelt worden waren, in der OLP bis zu 52 Wochen lang ein Ansprechen zeigten. Patienten, die in der DBP Placebo erhalten hatten (Apomorphin-naiv), sprachen auf Apomorphin bis zu 52 Wochen lang an. Die Resultate der OLP-Studie waren für eine statistische Analyse nicht geeignet.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Resultate in der Open-Label-Phase