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Fachinformation zu Temozolomid Devatis:

Devatis AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Temozolomid.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Wasserfreie Lactose, Carboxymethylstärke-Natrium A (E468), Stearinsäure, Weinsäure, Hochdisperses Siliciumdioxid.
Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) (nur in 5 mg und 20 mg Hartkapseln), Eisenoxid rot (E172) (nur in 100 mg und 180 mg Hartkapseln), Indigocarmin (E132) (nur in 5 mg und 140 mg Hartkapseln).
Drucktinte: Schellack, Eisenoxid schwarz (E172), Propylenglykol (E1520), Ammoniumhydroxid.

Dosisstärke	Hartkapsel
Dosisstärke	5 mg	20 mg	100 mg	140 mg	180 mg	250 mg
Lactose	132,8 mg	182,2 mg	175,7 mg	246,0 mg	316,3 mg	154,3 mg
Natrium	0,3 mg	0,5 mg	0,6 mg	0,9 mg	1,1 mg	0,9 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Temozolomid Devatis ist indiziert zur Behandlung von:
§neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme in Kombination mit Radiotherapie und anschliessend als Maintenance-Therapie
§rezidivierenden malignen Gliomen wie Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom.

Dosierung/Anwendung

Der Patient ist anzuweisen, die Hartkapseln ungeöffnet mit einem Glas Wasser einzunehmen und unzerkaut zu schlucken. Der Kontakt des Kapselinhaltes mit Haut oder Schleimhaut und die Einnahme des Pulvers ist zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Temozolomid Devatis sollte nüchtern, d.h. mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die verordnete Dosis sollte mit der geringstmöglichen Menge an Hartkapseln verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antiemetika können vor oder nach der Einnahme von Temozolomid Devatis verabreicht werden. Tritt nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.
Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiforme
Kombinationsbehandlung
Temozolomid Devatis wird in der Dosierung von 75 mg/m2 während 42 Tagen zusammen mit einer Radiotherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) verabreicht. Die Temozolomid Devatis-Gabe kann gleichzeitig mit Radiotherapie über die Dauer von 42 Tagen hinaus bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, falls folgende Bedingungen erfüllt sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l, Thrombozytenzahl ≥100× 109/l, Common Toxicity Criteria (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).
Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt werden.
Wenn eine ANC 0,5-1,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl 10-100 x 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie unterbrochen werden.
Wenn eine ANC <0,5 x 109/l oder eine Thrombozytenzahl <10× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Anschliessend an die Kombinationsbehandlung wird Temozolomid Devatis als Maintenance-Therapie während 6 Zyklen gegeben.
Erhaltungstherapie
4 Wochen nach Beendigung der Kombinationstherapie Temozolomid Devatis + Radiotherapie wird Temozolomid Devatis für 6 zusätzliche Zyklen verabreicht. Die Dosierung im ersten Zyklus beträgt 150 mg/m2 einmal täglich über 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.
Im zweiten Zyklus wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die CTC nicht-hämatologische Toxizität im ersten Zyklus ≤ Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen), die ANC ≥1,5 x 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l betrugen. Falls im zweiten Zyklus keine Dosiserhöhung stattfand, sollte auch in den folgenden Zyklen keine Erhöhung vorgenommen werden. Einmal erhöht bleibt die Dosis in jedem folgenden Zyklus für die ersten 5 Tage bei 200 mg/m2 pro Tag, ausser es kommt zu Toxizitätserscheinungen.
Während der Behandlung sollte jeweils am Tag 22 eines Zyklus ein vollständiges Blutbild erstellt werden (21 Tage nach der ersten Dosis Temozolomid Devatis).
Wenn eine ANC <1 x 109/l oder eine Thrombozytenzahl <50 x 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Dosis um jeweils 50 mg/m2 reduziert werden. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2/Tag.
Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls trotz Dosisreduktion bis auf 100 mg/m2 die ANC <1 x 109/l oder die Thrombozytenzahl <50× 109/l beträgt oder bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).
Rezidivierendes malignes Gliom
Bei Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird Temozolomid Devatis in einer Dosis von 200 mg/m² einmal täglich über 5 Tage pro 28-tägigem Therapiezyklus oral angewendet.
Bei Patienten mit vorangegangener Chemotherapie wird im ersten Zyklus eine reduzierte Initialdosis von 150 mg/m² einmal täglich empfohlen. Ab dem zweiten Zyklus wird die Dosierung auf 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag erhöht, vorausgesetzt die ANC beträgt ≥1,5 x 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l am ersten Tag des nächsten Zyklus.
Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist am Tag 22 durchzuführen und bis zum Anstieg der ANC auf einen Wert ≥1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert ≥100 x 109/l wöchentlich zu wiederholen.
Im Falle eines Abfalls der ANC auf <1,0 x 109/l oder der Thrombozytenzahl auf <50x 109/l während eines Zyklus ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen. Die Dosisstufen sind 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 200 mg/m2. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Temozolomid war vergleichbar bei Patienten mit normaler Leberfunktion und mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Daten verfügbar. Auf Grund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») ist es unwahrscheinlich, dass bei leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Dosisreduktionen erforderlich sind. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Temozolomid Devatis kontraindiziert.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Clearance von Temozolomid durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Bei Patienten über 65 Jahren sind die Erfahrungen noch sehr begrenzt. Bei älteren Patienten (>70 Jahre) scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher sollte besondere Vorsicht geübt werden, wenn Temozolomid Devatis bei älteren Patienten angewendet wird.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung von Temozolomid Devatis beim rezidivierenden malignen Gliom bei Kindern und Jugendlichen von 3–18 Jahren entspricht derjenigen von Erwachsenen. Bisher sind die Erfahrungen jedoch sehr limitiert. Erfahrungen bei Kindern unter 3 Jahren fehlen. Studien zur Kombination von Temozolomid Devatis mit Strahlentherapie wurden bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Temozolomid Devatis oder gegenüber Dacarbazin.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.
Schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz.
Schwere Myelosuppression.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden oder die zusätzliche schwächende Erkrankungen oder Infektionen haben, sollte die Entscheidung über die Anwendung von Temozolomid Devatis nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses mit Einbeziehung der durch die Begleiterkrankungen bedingten zusätzlichen Risiken erfolgen.
Anhaltende Panzytopenie und aplastische Anämie wurden beobachtet, die in einigen Fällen zum Tode führten. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer aplastischen Anämie führen können, sollte vermieden werden. Bei der Kombination von Temozolomid Devatis mit Strahlentherapie ist eine Pneumocystiscarinii-Prophylaxe erforderlich, unabhängig von der Anzahl der Lymphozyten. Falls eine Lymphopenie auftritt, sollte die Prophylaxe weitergeführt werden, bis eine Erholung der Lymphozyten bis Grad 1 auftritt. Alle Patienten, die Temozolomid Devatis erhalten, besonders diejenigen, die Steroide erhalten, müssen engmaschig auf die Entwicklung einer Pneumocystiscarinii-Pneumonie überwacht werden.
Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, die Temozolomid Devatis in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, wird eine antiemetische Prophylaxe während der Kombinationsbehandlung und der Erhaltungstherapie empfohlen. Bei Patienten mit Temozolomid Devatis-Monotherapie bei rezidivierendem Gliom, die starkes Erbrechen (Grad 3 und 4) in vorangegangenen Therapiezyklen erlitten, sollte eine antiemetische Therapie durchgeführt werden.
Bei Patienten, welche mit Temozolomid behandelt wurden, gab es sehr selten Berichte über Leberschäden, einschliesslich tödlichem Leberversagen. Vor Beginn der Behandlung mit Temozolomid sollten daher Baseline Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle einer abnormen Leberfunktion sind die Risiken eines Behandlungsbeginns abzuwägen. Bei Patienten mit einem 42-Tage Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionstests nach der Hälfte des Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten die Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus wiederholt werden. Bei klinisch relevant erhöhten Leberwerten sind die Risiken einer Weiterführung der Behandlung abzuwägen (siehe Dosierung/Anwendung). Die Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.
Zusätzlich gab es Berichte über Hepatitis infolge einer Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung, welche in einigen Fällen zum Tod führte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine HBV Infektion untersucht werden. Patienten mit einer nachgewiesenen vorausgegangenen HBV Infektion sollten während und für einige Monate nach der Behandlung mit Temozolomid Devatis auf klinische Anzeichen und Laborparameter einer Hepatitis oder HBV Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B Infektion sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Temozolomid Devatis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Anwendung von Temozolomid zusammen mit Ranitidin führte zu keinen Veränderungen hinsichtlich des Ausmasses der Resorption von Temozolomid.
Populationspharmakokinetische Studien der Phase II zeigten, dass die Clearance von Temozolomid bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptor-Antagonisten oder Phenobarbital nicht verändert wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der Temozolomid-Clearance verbunden.
Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Temozolomid jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst.
Die Anwendung von Temozolomid Devatis in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. In präklinischen Studien an Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² verabreicht bekamen, war Temozolomid teratogen und/oder fetotoxisch. Temozolomid Devatis darf daher nicht bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden können, angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Temozolomid Devatis-Behandlung benötigen, sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Temozolomid in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf Temozolomid Devatis nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.
Fertilität
Männliche Patienten: In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte auf das männliche Reproduktionssystem beobachtet. Männlichen Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der Temozolomid-Behandlung möglich sein kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit Temozolomid Devatis behandelt werden, infolge von Ermüdung und Somnolenz beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Temozolomid-Monotherapie traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, spezifisch Übelkeit (43%) und Erbrechen (36%). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0-5 maliges Erbrechen in 24 Stunden) und schränkten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4%.
Myelosuppression trat gewöhnlich innerhalb der ersten Behandlungszyklen mit dem Nadir zwischen Tag 21 und 28 auf, mit Erholung innerhalb von 1-2 Wochen. Es gab keine Anhaltspunkte für eine kumulative Myelosuppression.
In Kombination mit Strahlentherapie waren folgende unerwünschte Wirkungen sehr häufig: Alopezie (72%), Müdigkeit (71%), Übelkeit (57%), Erbrechen (37%), Anorexie (32%), Kopfschmerzen (30%, Grad 3: 5%), Verstopfung (30%), Ausschlag (26%), Konvulsionen (13%, Grad 3: 6%), Diarrhö (13%), Stomatitis (13%), verschwommenes Sehen (11%) und Thrombozytopenie (10%, Grad 3: 5%). Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Status epilepticus, Agitiertheit, Apathie, Otitis media, zerebrale Blutung, Photosensitivitätsreaktion, Impotenz, Flushing, Verfärbung der Zunge, Parosmie und Durst traten häufig auf.
In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen mit Temozolomid, die während der klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Für die sehr häufigen unerwünschten Wirkungen der Temozolomid Devatis-Monotherapie sind die Prozentwerte aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Orale Candidiasis, Herpes simplex, Herpes zoster, Pharyngitis, Wundinfektion, Otitis media.
Gelegentlich: Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Sinusitis, Bronchitis, grippeartige Symptome, primäre und reaktivierte Cytomegalovirus (CMV) Infektionen und Reaktivierung von Hepatitis B Infektionen, einschliesslich einiger tödlicher Fälle.
Selten: Opportunistische Infektionen, einschliesslich einer Pneumocystiscarinii-Pneumonie (PCP).
Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Lungenfibrose.
Nicht bekannt: Herpes simplex Enzephalitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen, einschliesslich Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4, 19%), Neutropenie (Grad 3-4, 17%), Lymphozytopenie (49%).
Häufig: Anämie (Grad 3-4), febrile Neutropenie, Hämorrhagie.
Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
Sehr selten: Aplastische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Cushingoid, Diabetes insipidus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (11%).
Häufig: Gewichtsverlust, Hypokaliämie.
Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Apathie.
Gelegentlich: Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Amnesie, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Konvulsionen (13%).
Häufig: Benommenheit, Sprachstörungen, Dysphasie, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübungen, Neuropathie, Somnolenz, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksanomalie, Parosmie, Tremor, Hemiparese, periphere Neuropathie, Status epilepticus, zerebrale Blutungen.
Gelegentlich: Ataxie, anormale Koordination, extrapyramidale Störungen, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hemiplegie, sensorische Störung.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
Gelegentlich: Augenschmerzen, trockene Augen, reduzierte Sehschärfe.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Hörstörungen, Tinnitus.
Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Taubheit, Vertigo.
Herz- und Gefässerkrankungen
Häufig: Ödeme, Blutung, tiefe venöse Thrombose, Flush.
Gelegentlich: Palpitation, Hypertension, Lungenembolie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Gelegentlich: Verstopfte Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (43%), Erbrechen (36%), Verstopfung (16%).
Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, Verfärbung der Zunge.
Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasenerhöhungen, erhöhte alkalische Phosphatase.
Sehr selten: Leberschäden, einschliesslich tödliches Leberversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (bis zu 72%).
Häufig: Dermatitis, Pruritus, Petechien, trockene Haut.
Gelegentlich: Anormale Pigmentierung, Hautabschuppung, Erythem, verstärktes Schwitzen.
Sehr selten: Urtikaria, Exanthem, Erythrodermie, Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Skelettschmerzen.
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myopathie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz.
Gelegentlich: Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Impotenz.
Gelegentlich: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Vaginitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (22%).
Häufig: Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Strahlenschädigung, Photosensitivitätsreaktion.
Gelegentlich: Verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Gesichtsschwellungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung (Dosen über der therapeutischen Dosis oder Verabreichung länger als 5 Tage) ist mit schwerer Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, zu rechnen. Es liegen Berichte über langanhaltende Knochenmarksuppression mit tödlichem Ausgang vor. Im Fall einer Überdosierung sind eine Blutuntersuchung durchzuführen und, nach Bedarf, unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AX03
Wirkungsmechanismus
Temozolomid ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temozolomid Devatis enthält als Wirkstoff das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyltriazenimidazol-carboxamid) umgebaut wird.
Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O6-Position, teilweise auch der N7-Position.
Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temozolomid umgekehrt proportional zum Spiegel des DNA Repair Proteins O6-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser Daten wurde nicht ermittelt.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie, beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das progressionsfreie Überleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.
Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162 Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei 64% und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie Überleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.
In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit Temozolomid 75 mg/m2 täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temozolomid-Therapie während 5 Tagen verabreicht (im ersten Zyklus 150 mg/m2, in den folgenden Zyklen 200 mg/m2). Das Durchschnittsalter betrug im Median 56 Jahre. Pneumocystiscarinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in Kombination mit Temozolomid obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m² beträgt Cmax 13 µg/ml und AUC0-24 35 µg × h/ml.
Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe tritt keine Akkumulation auf.
Die Verabreichung von Temozolomid mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33% und der AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temozolomid Devatis ohne Nahrung verabreicht werden.
In klinischen Studien wurde Temozolomid auf nüchternen Magen verabreicht.
Distribution
Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30% (basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit denjenigen aus Tierversuchen überein.
Metabolismus
Bei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid) abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.
Elimination
Temozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nichtidentifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Applikation von 14C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8% der verabreichten Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.
In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.
Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.

Präklinische Daten

Temozolomid weist bei der Ratte und dem Hund eine stärkere Toxizität auf als beim Menschen und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie drei- und sechszyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; bei höheren Dosierungen, die bei 60% bis 100% der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten toxischen Wirkungen zeigten Anzeichen einer Reversibilität, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosisbereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen in klinischen Studien beobachtet wurden, wird dieser Befund nicht als klinisch relevant erachtet.
Temozolomid ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz.
Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschliesslich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurde in der Studie mit sechs Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in den Studien mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogenen Wirkungen von Temozolomid zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.
Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Hartkapseln nicht öffnen. Bei Beschädigung einer Hartkapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder mit Schleimhäuten in Berührung gebracht werden und nicht eingeatmet werden. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die betroffene Stelle mit Wasser zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68606 (Swissmedic).

Packungen

Hartkapseln zu 5 mg: 5, 20 [A]
Hartkapseln zu 20 mg: 5, 20 [A]
Hartkapseln zu 100 mg: 5, 20 [A]
Hartkapseln zu 140 mg: 5, 20 [A]
Hartkapseln zu 180 mg: 5, 20 [A]
Hartkapseln zu 250 mg: 5, 20 [A]

Zulassungsinhaberin

Devatis AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Dezember 2021.

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