Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AX03
Wirkungsmechanismus
Temozolomid ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temozolomid Devatis enthält als Wirkstoff das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyltriazenimidazol-carboxamid) umgebaut wird.
Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O6-Position, teilweise auch der N7-Position.
Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temozolomid umgekehrt proportional zum Spiegel des DNA Repair Proteins O6-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser Daten wurde nicht ermittelt.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie, beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das progressionsfreie Überleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.
Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162 Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei 64% und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie Überleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.
In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit Temozolomid 75 mg/m2 täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temozolomid-Therapie während 5 Tagen verabreicht (im ersten Zyklus 150 mg/m2, in den folgenden Zyklen 200 mg/m2). Das Durchschnittsalter betrug im Median 56 Jahre. Pneumocystiscarinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in Kombination mit Temozolomid obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.