Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m² beträgt Cmax 13 µg/ml und AUC0-24 35 µg × h/ml.
Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe tritt keine Akkumulation auf.
Die Verabreichung von Temozolomid mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33% und der AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temozolomid Devatis ohne Nahrung verabreicht werden.
In klinischen Studien wurde Temozolomid auf nüchternen Magen verabreicht.
Distribution
Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30% (basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit denjenigen aus Tierversuchen überein.
Metabolismus
Bei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid) abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.
Elimination
Temozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nichtidentifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Applikation von 14C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8% der verabreichten Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.
In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.
Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.