Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab und Relatlimab nach Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten charakterisiert. Die Patienten erhielten Relatlimab-Dosen von 20 bis 800 mg alle 2 Wochen und 160 bis 1440 mg alle 4 Wochen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab-Dosen von 80 oder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen.
Steady-State-Konzentrationen von Relatlimab wurden bei einer Verabreichung alle 4 Wochen nach 16 Wochen erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das 1,9-fache. Die durchschnittliche Konzentration (Cavg) von Relatlimab nach der ersten Dosis stieg bei Dosen ≥160 mg alle 4 Wochen dosisproportional an.
Nach der Kombination von 480 mg Nivolumab und 160 mg Relatlimab in fixer Dosierung alle 4 Wochen betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der maximalen Konzentration (Cmax), der minimalen Konzentration (Cmin) und der Cavg von Relatlimab im Steady-State 62,2 μg/ml (30,1%), 15,3 μg/ml (64,3%) bzw. 28,8 μg/ml (44,8%). Der geometrische Mittelwert (CV%) der Cmax, der Cmin und der Cavg von Nivolumab im Steady-State betrugen 187 μg/ml (32,9%), 59,7 μg/ml (58,6%) bzw. 94,4 μg/ml (43,3%).
Der geometrische Mittelwert der Nivolumab Cmin mit 0,931 (95% KI: 0,855-1,013) im Steady-State war bei kombinierter Verabreichung von Relatlimab und Nivolumab ähnlich wie bei Verabreichung von Nivolumab alleine.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Der geometrische Mittelwert (CV%) für das Verteilungsvolumen von Relatlimab im Steady-State liegt bei 6,65 l (19,8%) und für Nivolumab bei 6,65 l (19,2%).
Metabolismus
Der Metabolismus von Nivolumab und Relatlimab wurde nicht ermittelt. Als vollständige humane monoklonale IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab und Relatlimab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut werden.
Elimination
Die Clearance (CL) von Relatlimab ist im Steady-State um 9,7% niedriger [geometrisches Mittel (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] als nach der ersten Dosis [6,06 ml/h (38,9%)]. Nach Verabreichung von Nivolumab 480 mg und Relatlimab 160 mg im Abstand von 4 Wochen beträgt die mittlere (CV%) effektive Halbwertszeit von Relatlimab 26,2 Tage (37%).
Die Nivolumab-Clearance ist im Steady-State um 21,1% niedriger [geometrisches Mittel (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] als nach der ersten Dosis [9,59 ml/h (40,3%)] und die mittlere (CV%) terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt 26,5 Tage (36,4%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse zeigte sich für die folgenden Faktoren kein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die CL von Nivolumab und Relatlimab: Alter (Bereich: 17 bis 92 Jahre), Geschlecht oder Rasse.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab wurde mittels Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (definiert nach den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen Patienten mit leichten und moderaten Leberfunktionsstörungen und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht genügend Daten vor, um Schlussfolgerungen für diese Patientenpopulation ziehen zu können.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Nivolumab und Relatlimab wurde durch eine Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Nivolumab oder Relatlimab zwischen Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht genügend Daten vor, um Schlussfolgerungen für diese Patientenpopulation ziehen zu können.