Pharmakokinetik

Absorption
Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50 % herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2–8 mg linear.
Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15 %. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85 % vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin Neurim 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax = 3.0 h versus Tmax = 0.75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60 %. Melatonin Neurim wird vorwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.
Metabolismus
Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3.5–4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89 % als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2 % als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3-4-facher Anstieg der Cmax beobachtet. Auch zwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cmax um das bis zu fünffache beobachtet.
Trotz Unterschieden bei den Blutspiegeln wurden jedoch keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Leber ist der primäre Ort des Melatoninmetabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln. Die Plasmamelatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
Nierenfunktionsstörungen
Unternehmenseigene Daten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Gabe nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Diese Erkenntnis deckt sich mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin bei Erwachsenen.
Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432.00 ± 83.2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin Neurim 2 mg.
Ältere Patienten
Es ist bekannt, dass der Melatoninmetabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.