Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf Daten, die von gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Erkrankungen erhoben wurden, wurde ein Populations-Pharmakokinetik-Modell entwickelt. Nach einer i.v. Einzeldosis von 900 mg betrug die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC0-∞ (95%-KI) bei einem typischen, ADA-negativen GPP-Patienten 4750 (4510, 4970) µg·Tag/ml und die Cmax (95%-KI) 238 (218, 256) µg/ml.
Distribution
Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 Liter.
Metabolismus
Der Metabolismus von Spesolimab wurde nicht untersucht. Als humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ist für Spesolimab zu erwarten, dass es über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich wie endogenes IgG.
Elimination
Im linearen Dosisbereich (0,3–20 mg/kg) betrug auf Basis des Populations- Pharmakokinetik-Modells die Spesolimab-Clearance (95%-KI) bei einem typischen GPP-Patienten ohne ADA mit einem Gewicht von 70 kg 0,184 (0,175; 0,194) l/Tag. Die terminale Halbwertszeit lag bei 25,5 (24,4; 26,3) Tagen. Bei Patienten mit ADA-Titern von über 4000 war die geometrische mittlere Clearance von Spesolimab nahezu verdoppelt (siehe «Immunogenität»).
Linearität/Nicht Linearität
In niedrigen Dosierungen wies Spesolimab nach Gabe einer i.v. Einzeldosis eine TMDD-Kinetik (Target-Mediated Drug Disposition) auf. In Dosierungen von 0,01 bis 0,3 mg/kg waren sowohl Clearance (CL) als auch terminale Halbwertszeit dosisabhängig und die systemische Exposition (AUC) nahm mit der Dosis mehr als dosisproportional zu. Die Sättigung des nichtlinearen Eliminationswegs trat bei etwa 0,3 mg/kg auf, da die Spesolimab-AUC etwa linear mit der Dosis von 0,3 bis 20 mg/kg zunahm und die CL sowie die terminale Halbwertszeit unabhängig von der Dosis waren.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab als monoklonaler Antikörper hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zur Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.
Die Analyse der Populations-Pharmakokinetik ergab keinen Einfluss leichter Leberfunktionsstörung oder leichter Nierenfunktionsstörungen auf die systemische Spesolimab-Exposition.
Körpergewicht
Die Spesolimab-Clearance nahm unterproportional zum Körpergewicht zu – eine Veränderung des Körpergewichts um -/+ 50 % führte also zu einer Veränderung der Clearance um -45 % bis 41 %. Es wird nicht erwartet, dass das Körpergewicht eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Spesolimab-Clearance hat.
Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf Analysen der Populations-Pharmakokinetik haben Alter (Spanne: 18 bis 76 Jahre), Geschlecht (47% männlich, 53% weiblich) und ethnische Zugehörigkeit (71% kaukasischer, 24% asiatischer Herkunft) keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen wurde noch nicht geprüft.