ZusammensetzungWirkstoffe
Bupropioni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Bupropion XR Sandoz 150 mg:
Povidonum K90, natrii stearylis fumaras (0,309 mg Natrium), ethylcellulosum, hydroxypropylcellulosum, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), silica colloidalis anhydrica, macrogolum 1500, triethylis citras, hypromellosum, macrogolum 400, macrogolum 8000, acidum hydrochloridum.
Bupropion XR Sandoz 300 mg:
Povidonum K90, cysteini hydrochloridum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, glyceroli dibehenas, magnesii stearas, ethylcellulosum, macrogolum 1450, acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, natrii laurilsulfas (0,005 mg Natrium), polysorbatum 80, silica colloidalis hydrica, triethylis citras, lacca, ferri oxidum nigrum (E172), alcohol butylicus, propylenglycolum, ammoniae solutio 28 per centum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBupropion XR Sandoz ist indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden (Major Depressive Disorder, MDD).
Dosierung/AnwendungDie Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt oder eine Ärztin erfolgen, der bzw. die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung depressiver Störungen verfügt, unter sorgfältiger Berücksichtigung der Warnhinweise und Kontraindikationen. Diagnose und Therapie sollen gemäss den aktuellen Richtlinien für depressive Störungen (Major Depressive Disorder, MDD) erfolgen.
Bupropion XR Sandoz Retardtabletten sollten ganz geschluckt werden. Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, da dies zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Krampfanfälle, führen kann.
Bupropion XR Sandoz Retardtabletten können sowohl mit als auch ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Einleitung der Behandlung
Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine einmal tägliche Verabreichung von 150 mg. Falls nach einem angemessenen Zeitraum (in den klinischen Studien handelte es sich um einen Zeitraum von vier Wochen) noch keine Besserung festzustellen ist, kann die Dosis auf eine einmal tägliche Verabreichung von 300 mg gesteigert werden. Die Aufdosierung muss sorgfältig überwacht werden.
Zwischen zwei aufeinander folgenden Verabreichungen sollte auf einen zeitlichen Abstand von mindestens 24 Stunden geachtet werden.
Schlaflosigkeit ist eine sehr häufige unerwünschte Wirkung, die in vielen Fällen von vorübergehender Natur ist. Möglicherweise kann die Häufigkeit von Schlaflosigkeit gesenkt werden, indem die Einnahme des Arzneimittels am Abend vermieden wird (vorausgesetzt, dass zwischen den einzelnen Verabreichungen mindestens 24 Stunden liegen) oder durch eine Dosissenkung, falls klinisch angezeigt.
Die Wirkung von Bupropion kann nach den vorliegenden Erfahrungen bereits 14 Tage nach dem Beginn der Therapie eintreten. Wie für alle anderen Antidepressiva kann die volle antidepressive Wirkung von Bupropion XR Sandoz auch erst nach einigen Behandlungswochen deutlich werden.
Erhaltungstherapie
Es besteht eine allgemeine Übereinstimmung, dass bei akuten depressiven Episoden eine Antidepressiva-Behandlung für eine Dauer von 6 Monaten oder länger erforderlich ist.
Absetzen der Therapie
Obwohl in klinischen Studien mit Bupropion Absetzsymptome, die eher spontan als systematisch erfasst wurden, nicht beobachtet wurden, kann eine ausschleichende Therapie in Betracht gezogen werden. Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen. Ein Rebound-Effekt oder Absetzsymptome können daher nicht ausgeschlossen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der erhöhten Variabilität der Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis bei diesen Patienten 150 mg einmal täglich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die empfohlene Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit wurde bei älteren Patienten nicht eindeutig gezeigt. In einer klinischen Studie wurden ältere Patienten mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wie im Abschnitt «Anwendung bei Erwachsenen» beschrieben. Eine erhöhte Empfindlichkeit kann bei einigen älteren Personen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Bupropion XR Sandoz ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupropion XR Sandoz bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht belegt.
KontraindikationenBupropion XR Sandoz ist kontraindiziert bei:
·Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bupropion oder einem der Hilfsstoffe.
·Patienten, die ein anderes Bupropion-haltiges Arzneimittel einnehmen, da das Auftreten von Krampfanfällen dosisabhängig ist.
·Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Anfallserkrankung.
·Patienten mit bestehendem Tumor des Zentralnervensystems.
·Patienten, welche sich zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung einem akuten Entzug von Alkohol oder Arzneimitteln, die bekanntermassen mit einem Anfallsrisiko bei Entzug verbunden sind (insbesondere Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe), unterziehen.
·Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
·Patienten mit bestehender oder früher diagnostizierter Bulimie oder Anorexia nervosa.
Die gleichzeitige Verabreichung von Bupropion XR Sandoz und Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Zwischen dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers und der Einleitung einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenKrampfanfälle
Die empfohlene Dosis von Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollte nicht überschritten werden, da bei Bupropion ein dosisabhängiges Risiko für Krampfanfälle besteht. In den klinischen Studien mit Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung lag die Gesamthäufigkeit von Krampfanfällen bei Dosierungen von bis zu 450 mg/Tag bei ungefähr 0,1%.
Es besteht ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle durch die Anwendung von Bupropion beim Vorliegen prädisponierender Risikofaktoren, welche die Anfallsschwelle senken. Daher sollte Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit einem oder mehreren prädisponierenden Faktoren für eine Senkung der Anfallsschwelle mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Alle Patienten sollten auf prädisponierende Risikofaktoren untersucht werden. Zu diesen gehören:
·die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen die Anfallsschwelle herabsetzen (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Tramadol, Theophyllin, systemische Steroide, Chinolone und sedative Antihistaminika).
·Alkoholabusus (siehe «Kontraindikationen»).
·Schädelhirntrauma in der Anamnese.
·mit Hypoglykämika oder Insulin behandelter Diabetes.
·Anwendung von Stimulanzien oder Anorektika.
Patienten, die unter der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, müssen Bupropion XR Sandoz absetzen und dürfen die Behandlung nicht wieder aufnehmen.
Interaktionen (siehe «Interaktionen»)
Aufgrund von pharmakokinetischen Interaktionen können die Plasmaspiegel von Bupropion oder seiner Metaboliten verändert sein, was die Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen kann (z.B. Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Bupropion gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die den Bupropion-Metabolismus induzieren oder hemmen können.
Bupropion hemmt den durch Cytochrom P450 2D6 vermittelten Metabolismus. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, die von diesem Enzym metabolisiert werden, ist besondere Vorsicht geboten.
Neuropsychiatrie
Klinische Verschlimmerung und Suizidrisiko bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen
Depressionen sind mit einem wissenschaftlich nachgewiesenen erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid verbunden. Das Risiko besteht, bis es zu einer vollständigen Remission kommt. Da eine Besserung möglicherweise nicht während der ersten Wochen der Behandlung oder darüber hinaus auftritt, sollten die Patienten bis zum Eintreten einer solchen Besserung engmaschig überwacht werden. Dies gilt vor allem zu Beginn einer Behandlung oder bei Dosisanpassungen, sowohl Dosiserhöhungen als auch Dosisreduktionen. Dieses Risiko bleibt bis zum Eintritt einer signifikanten Remission bestehen. Es entspricht der allgemeinen klinischen Erfahrung mit allen antidepressiven Therapien, dass das Suizidrisiko im Anfangsstadium der Erholungsphase noch zunehmen kann.
Insbesondere bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, bei jungen Erwachsenen und bei solchen Patienten, die vor der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Auch andere Faktoren, wie z.B. agitierte Symptomatik, können entsprechende Risikofaktoren darstellen. Solche Patienten sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
Ausserdem ergab eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Studien zu Antidepressiva bei Erwachsenen mit depressiven Störungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten bei Patienten unter 25 Jahren, die mit Antidepressiva behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die ein Placebo erhielten.
Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung auf eine Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten und selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Dabei ist zu beachten, dass das Auftreten von manchen Symptomen, wie z.B. Ruhelosigkeit sowohl auf den zugrunde liegenden Krankheitszustand als auch auf die Arzneimitteltherapie zurückzuführen sein könnte (siehe Neuropsychiatrische Symptome einschliesslich Manie und bipolare Störung unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In Erwägung zu ziehen ist ein Therapiewechsel, u.a. möglicherweise mit Absetzen der Medikation bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustandes (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidvorstellungen/-verhalten, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten.
Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.
Neuropsychiatrische Symptome einschliesslich Manie und bipolare Störung
Es wurde über neuropsychiatrische Symptome berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insbesondere wurde eine psychotische und manische Symptomatik beobachtet, vorwiegend bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen (auch wenn dies durch kontrollierte Studien nicht belegt ist), dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störungen erhöhen kann. Begrenztes klinisches Datenmaterial zur Anwendung von Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bipolarer Störung scheint im Gesamtkollektiv auf eine niedrige Switchrate zur Manie hinzudeuten. Vor Einleitung einer Behandlung mit einem Antidepressivum sollten die Patienten angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob ein Risiko für das Auftreten einer bipolaren Störung besteht. Eine solche Untersuchung sollte eine genaue psychiatrische Anamnese beinhalten einschliesslich der Familienanamnese im Hinblick auf Suizide, bipolare Störungen und Depressionen.
Daten aus Tierversuchen weisen auf ein Missbrauchspotential hin. Studien zum Missbrauchspotential beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotential hat.
Über die Anwendung von Bupropion bei Patienten, die mit einer Elektrokrampftherapie behandelt wurden, liegen nur unzureichende klinische Erfahrungen vor. Bei der Behandlung von Patienten, die Bupropion einnehmen und sich gleichzeitig einer Elektrokrampftherapie unterziehen, ist Vorsicht geboten.
Überempfindlichkeit
Bupropion XR Sandoz muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn die Patienten während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln. Dem behandelnden Arzt sollte bewusst sein, dass die Symptome nach dem Absetzen von Bupropion XR Sandoz weiter fortschreiten oder rezidivieren können. Eine symptomatische Behandlung sollte deshalb über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens eine Woche) sichergestellt sein. Zu den typischen Symptomen zählen Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Brustschmerzen. Als schwerwiegendere Reaktionen können auch Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom auftreten. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen von Bupropion und dem Beginn einer Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden und verschwanden nach einiger Zeit ganz.
Herz-Kreislauf-Krankheiten
Über die Anwendung von Bupropion zur Behandlung von Depressionen bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen unzureichende klinische Erfahrungen vor. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten. In Studien über die Rauchentwöhnung bei Patienten mit ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen erwies sich Bupropion jedoch im Allgemeinen als gut verträglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Brugada-Syndrom
Bupropion kann das Brugada-Syndrom, eine seltene Erbkrankheit des kardialen Natriumkanals mit charakteristischen EKG-Änderungen (ST-Streckenhebung und anomale T-Wellen in der rechten Brustwandableitung), demaskieren, welches zum Herzstillstand und/oder plötzlichen Tod führen kann. Bei Patienten mit dem Brugada-Syndrom oder Risikofaktoren wie einer familiären Vorgeschichte mit Herzstillstand oder plötzlichem Tod ist Vorsicht geboten.
Blutdruck
Aus der klinischen Anwendung wurde über Blutdruckerhöhung bei mit Bupropion behandelten Patienten berichtet. In einigen Fällen kann diese schwerwiegend sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und eine akute Behandlung erfordern. Dies wurde bei Patienten mit oder ohne zuvor bestehenden Bluthochdruck beobachtet.
Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen und nachfolgend überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit bestehendem Bluthochdruck. Bei einem klinisch signifikanten Anstieg des Blutdrucks sollte ein Absetzen von Bupropion XR Sandoz in Erwägung gezogen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion und einem transdermalen Nikotinsystem kann zu einem Anstieg des Blutdruckes führen.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)
Die Behandlung mit Antidepressiva ist bei Kindern und Jugendlichen mit depressiven Erkrankungen und anderen psychiatrischen Störungen mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bupropion wird in der Leber in erheblichem Masse in aktive Metaboliten umgewandelt, die weiter metabolisiert werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion beobachtet; die Plasmaspiegel von Bupropion zeigten jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine stärkere Variabilität. Darum sollte Bupropion XR Sandoz bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden und die empfohlene Dosis bei diesen Patienten beträgt 150 mg einmal täglich.
Alle Patienten mit Leberfunktionsstörung müssen engmaschig auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut, die nach weiterem Abbau über die Nieren ausgeschieden werden. Daher beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen 150 mg einmal täglich, da Bupropion und seine Metaboliten bei diesen Patienten stärker als üblich akkumulieren können (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»). Der Patient sollte auf mögliche unerwünschte Wirkungen (wie z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) engmaschig überwacht werden, da diese Nebenwirkungen auf hohe Arzneimittel- oder Metabolitenspiegel hinweisen können.
Ältere Patienten
Es kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen auf Bupropion nicht ausgeschlossen werden, so dass eine reduzierte Verabreichungshäufigkeit und/oder Dosis erforderlich sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
Nicht geeignete Verabreichungswege
Bupropion ist ausschliesslich zur oralen Anwendung bestimmt. Berichten zufolge wurden zerdrückte Tabletten inhaliert oder aufgelöstes Bupropion injiziert. Eine derartige Verabreichung birgt die Gefahr einer raschen Freisetzung, einer schnelleren Resorption und einer möglichen Überdosierung. Es liegen Meldungen über Krampfanfälle und/oder Todesfälle nach intranasaler Verabreichung oder parenteraler Injektion von Bupropion vor.
Serotonin Syndrom
Es wurde über ein Serotonin-Syndrom berichtet, wenn Bupropion zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Serotonin-Syndrom in Verbindung gebracht werden, einschliesslich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während der Behandlungseinleitung und bei Dosissteigerungen (siehe «Interaktionen»).
Es wurde ferner über das Auftreten eines Serotonin Syndroms bei Überdosierung mit Bupropion berichtet (siehe «Überdosierung»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenDa Monoaminoxidase A- und B-Hemmer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken, jedoch über einen anderen Mechanismus als Bupropion, ist die gleichzeitige Anwendung von Bupropion XR Sandoz und MAO-Hemmern kontraindiziert, da bei der gemeinsamen Verabreichung eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Reaktionen besteht (siehe «Kontraindikationen»). Zwischen dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers und der Einleitung einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sollten mindestens 14 Tage vergehen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist mindestens ein Zeitraum von 24 Stunden einzuhalten.
Auswirkungen von Bupropion auf andere Arzneimittel
Bupropion und sein Hauptmetabolit Hydroxybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 verstoffwechselt, doch hemmen sie den durch CYP2D6 vermittelten Metabolismus. Die gleichzeitige Verabreichung von Bupropion und Desipramin führte bei gesunden Probanden, die bekanntermassen schnelle Metabolisierer des CYP2D6-Isoenzyms sind, zu starken (2- bis 5-fachen) Anstiegen der Cmax und AUC von Desipramin. Die CYP2D6-Hemmung hielt mindestens noch 7 Tage nach der Verabreichung der letzten Bupropiondosis an.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die vorwiegend über CYP2D6 verstoffwechselt werden, sollte im niedrigen Dosierungsbereich des begleitenden Arzneimittels begonnen werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören u.a. bestimmte Antidepressiva (z.B. Desipramin, Imipramin), Antipsychotika (z.B. Risperidon, Thioridazin), Beta-Blocker (z.B. Metoprolol), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Typ 1C-Antiarrhythmika (z.B. Propafenon, Flecainid). Wird Bupropion XR Sandoz dem Behandlungsplan eines Patienten, der ein solches Arzneimittel bereits erhält, hinzugefügt, sollte die Notwendigkeit einer Dosisreduktion des bereits zuvor verabreichten Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Bupropion XR Sandoz sorgfältig gegenüber den potenziellen Risiken abgewogen werden.
Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z.B. Tamoxifen), können, wenn sie gleichzeitig mit Hemmern des CYP2D6 wie Bupropion verabreicht werden, eine reduzierte Wirksamkeit haben.
Citalopram (ein SSRI) wird zwar primär nicht von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30% und des AUC-Wertes um 40%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin mit Bupropion kann es zu einer Abnahme der Digoxin-Konzentrationen kommen.
In einer Studie an gesunden Freiwilligen war die AUC0–24 h von Digoxin um den Faktor 1,6 erniedrigt und die renale Clearance um den Faktor 1,8 erhöht.
Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Bupropion
Bupropion wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 Isoenzym CYP2B6 zu seinem Hauptmetaboliten Hydroxybupropion verstoffwechselt (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion XR Sandoz und Arzneimitteln mit einem möglichen Einfluss auf das Isoenzym CYP2B6 besondere Vorsicht geboten (z.B. CYP2B6-Substrate: Cyclophosphamid, Ifosfamid und CYP2B6-Inhibitoren: Orphenadrin, Ticlopidin, Clopidogrel).
Da Bupropion grösstenteils metabolisiert wird, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Arzneimitteln, welche bekanntermassen den Metabolismus induzieren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz) oder hemmen (z.B. Valproat), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion beeinflussen können.
Im Rahmen einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um ca. 20 bis 80%. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55%. Dieser Effekt von Ritonavir/Lopinavir und Efavirenz könnte auf eine Induktion der Metabolisierung von Bupropion zurückgeführt werden. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Bupropion erhalten, können höhere Dosen von Bupropion benötigen, doch sollte die empfohlene Höchstdosis von Bupropion nicht überschritten werden.
Sonstige Angaben zu Interaktionen
Bei der Verabreichung von Bupropion XR Sandoz an Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Levodopa oder Amantadin, sollte besondere Vorsicht walten. Einzelne klinische Befunde weisen auf eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen (wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und neuropsychiatrische Störungen - siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei Patienten hin, die Bupropion gleichzeitig mit entweder Levodopa oder Amantadin erhalten.
Multiple orale Gaben von Bupropion hatten bei 12 Probanden keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die von der Einmalgabe her bekannte Pharmakokinetik von Lamotrigin und führten lediglich zu einem geringfügigen Anstieg der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für das Lamotrigin-Glukuronid. Ein Effekt von Lamotrigin auf die Kinetik von Bupropion wurde nicht untersucht.
Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Bupropion Alkohol zu sich nahmen. Der Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit Bupropion XR Sandoz auf ein Minimum beschränkt oder vermieden werden.
Post-Marketing-Daten zeigen eine mögliche pharmakodynamische Interaktion zwischen Bupropion und SSRIs und SNRIs, die zu einem erhöhten Risiko eines Serotonin-Syndroms führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Benzodiazepinen liegen keine Pharmakokinetikstudien vor. Die Stoffwechselwege unter In-vitro-Bedingungen zeigen keine Grundlage für eine Interaktion dieser Art auf. Nach der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion und Diazepam bei gesunden Probanden wurde eine geringere Sedierung als bei alleiniger Verabreichung von Diazepam festgestellt.
Über die Kombination von Bupropion mit Antidepressiva (mit Ausnahme von Desipramin und Citalopram), Benzodiazepinen (ausser Diazepam) oder Neuroleptika liegen keine systematischen Evaluierungen vor. Auch für Johanniskraut liegen nur unzureichende klinische Erfahrungen vor.
Interaktionen mit Laboruntersuchungen siehe «Sonstige Hinweise; Beeinflussung diagnostischer Methoden».
Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion XR Sandoz mit einem transdermalen Nikotinsystem kann zu Blutdrucksteigerungen führen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Aus einigen epidemiologischen Studien zu den Schwangerschaftsergebnissen nach maternaler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon wurde über einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko einiger kongenitaler kardiovaskulärer Fehlbildungen berichtet. Diese Ergebnisse fallen über die Studien hinweg nicht einheitlich aus. Der behandelnde Arzt muss bei Schwangeren bzw. bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung ziehen und darf Bupropion nur in Fällen verschreiben, in denen der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Der prospektiv beobachtete Anteil angeborener Herzfehler bei Schwangerschaften mit pränataler Bupropion-Exposition im ersten Trimenon lag im internationalen Schwangerschaftsregister bei 9/675 (1,3%).
Erstes Trimenon
In einer retrospektiven Managed-Care-Datenbank-Studie (n=7005 Säuglinge) war für die Bupropion-Exposition im ersten Trimester (n=1213 Säuglinge) kein erhöhter Anteil von angeborenen Fehlbildungen (2,3%) oder kardiovaskulären Fehlbildungen (1,1%) als bei der Anwendung von anderen Antidepressiva im ersten Trimester (n=4743 Säuglinge; 2,3% bzw. 1,1% für angeborene bzw. kardiovaskuläre Fehlbildungen) oder der Anwendung von Bupropion ausserhalb des ersten Trimesters (n=1049 Säuglinge; 2,2% bzw. 1,0%) festzustellen.
Eine retrospektive Fallkontrollanalyse anhand von Daten aus der National Birth Defects Prevention Study untersuchte die Daten von 12'383 Säuglingen als Fälle und 5869 Säuglingen als Kontrollen. Hier wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts beim Säugling und der nach Eigenangaben der Mutter erfolgten maternalen Bupropionanwendung in der Frühschwangerschaft festgestellt (n = 10; korrigierte OR=2,6; 95%-KI: 1,2; 5,7). Dagegen konnte kein Zusammenhang zwischen maternaler Bupropionanwendung und anderen Arten von Herzfehlern bzw. allen kombinierten Herzfehler-Kategorien beobachtet werden.
Eine weitere Fallkontrollanalyse an Daten der Slone Epidemiology Center Birth Defects Study umfasste 7913 Säuglinge mit Herzfehlern und 8611 Kontrollen. Dabei wurde keine statistisch signifikante Häufung von Fehlbildungen des linksventrikulären Ausflusstrakts nach maternaler Bupropionanwendung beobachtet (n=2; korrigierte OR=0,4; 95%-KI: 0,1; 1,6). Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde jedoch für ventrikuläre Septumdefekte nach Bupropion-Monotherapie im ersten Trimenon festgestellt (n=17; korrigierte OR=2,5; 95%-KI: 1,3; 5,0).
Stillzeit
Da Bupropion und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, sollte Müttern geraten werden, während der Einnahme von Bupropion XR Sandoz nicht zu stillen.
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Bupropion auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionsstudie an Ratten ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenWie andere zentral wirksame Arzneimittel kann auch Bupropion die Fähigkeit, bestimmte Tätigkeiten auszuüben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, beeinträchtigen. Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen sowie beim Bedienen von Maschinen so lange Vorsicht geboten, bis der Patient sich vergewissert hat, dass seine Leistungsfähigkeit durch Bupropion XR Sandoz nicht beeinträchtigt ist.
Unerwünschte WirkungenDie folgende Auflistung gibt Auskunft über unerwünschte Wirkungen aufgrund klinischer Erfahrung, eingeteilt nach Häufigkeit und Organsystemen.
Dabei sind die unerwünschten Wirkungen mit Häufigkeiten angegeben, die der folgenden Konvention folgen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Unbekannt: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems*
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria.
Sehr selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock.
Über das Auftreten von Arthralgie, Myalgie und Fieber wurde ebenfalls im Zusammenhang mit Hautausschlag und anderen Symptomen, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten, berichtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.
Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
Sehr selten: Blutzuckerstörungen, Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10%) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Häufig: Agitiertheit, Angstzustände.
Gelegentlich: Depression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrtheit.
Sehr selten: Aggressivität, Feindseligkeit, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Halluzinationen, abnorme Träume einschliesslich Alpträume, Depersonalisation, Wahnvorstellungen, paranoide Ideen, Panikattacken.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).
Häufig: Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Konzentrationsstörungen.
Selten: Krampfanfälle (siehe unten**).
Sehr selten: Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, Koordinationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Parästhesien, Synkope, Dysphemie.
Nicht bekannt: Serotoninsyndrom (siehe unten ***)
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie.
Sehr selten: Herzklopfen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckerhöhung (zum Teil schwerwiegend), Flushing.
Sehr selten: Vasodilatation, orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (16%), gastrointestinale Beschwerden einschliesslich Übelkeit (13%) und Erbrechen (2%).
Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes*
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Schweissausbrüche.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrome, Exazerbation von Psoriasis, Verschlimmerung eines systemischen Lupus erythematodes-Syndroms, kutaner Lupus erythematosus, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Muskelzuckungen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Häufigeres Harnlassen und/oder Harnverhaltung, Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Brustschmerzen, Asthenie.
* Überempfindlichkeit kann sich in Hautreaktionen niederschlagen (vgl. «Erkrankungen des Immunsystems» und «Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes»).
** Die Inzidenz von Krampfanfällen beträgt ungefähr 0,1% (1/1000). Die häufigste Art von Anfällen sind generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die in manchen Fällen zu postiktaler Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen führen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
*** Das Serotoninsyndrom kann als Folge einer Interaktion zwischen Bupropion und einem serotonergen Arzneimittel oder als Folge einer Überdosierung mit Bupropion auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Interaktionen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Es wurde über die Einnahme von Dosen, die das 10fache der therapeutischen Höchstdosis überschritten, berichtet. Zusätzlich zu den unter «Unerwünschte Wirkungen» angeführten Ereignissen haben Überdosierungen zu Symptomen wie Benommenheit, Bewusstlosigkeit und/oder EKG-Veränderungen wie Reizleitungsstörungen (einschliesslich Verlängerung des QRS-Komplexes), Arrhythmien und Tachykardie geführt. Über eine QTc-Verlängerung wurde ebenfalls berichtet. Sie wurde jedoch im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Verbreiterung des QRS-Komplexes und einer erhöhten Herzfrequenz festgestellt. Obwohl sich die meisten Patienten ohne bleibende Schäden erholten, wurde auch selten über Todesfälle in Verbindung mit der Einnahme von Bupropion in hoher Überdosierung berichtet.
Ebenfalls wurde über das Auftreten des Serotonin Syndroms berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung
Bei einer Überdosierung wird zu einer stationären Aufnahme geraten. Das EKG und die Vitalzeichen sollten überwacht werden.
Freihalten der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Ventilation sind zu gewährleisten. Die Anwendung von Aktivkohle wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot für Bupropion bekannt. Die weitere Behandlung sollte nach klinischer Indikation oder ggf. nach den Empfehlungen des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N06AX12
Wirkungsmechanismus
Bupropion ist ein selektiver Hemmer der neuronalen Wiederaufnahme von Katecholaminen (Noradrenalin und Dopamin) mit minimaler Wirkung auf die Wiederaufnahme von Indolaminen (Serotonin) und keiner Hemmwirkung auf die Monoaminoxidasen.
Es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Wirkung des Arzneimittels über noradrenerge und/oder dopaminerge Mechanismen vermittelt wird.
Pharmakodynamik
In einer Studie mit gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Bupropion Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (450 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo auf das QTcF-Intervall nach 14-tägiger Verabreichung bis zum Erreichen des Steady State beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung von einmal täglich 300 mg Bupropionhydrochlorid als Retardtablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung an gesunde Probanden wurden nach ca. 5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von ca. 160 ng/ml beobachtet. Im Fliessgleichgewicht sind die Cmax- und AUC-Werte von Hydroxybupropion ca. 3- bzw. 14-mal so hoch wie die von Bupropion. Die Cmax von Threohydrobupropion im Fliessgleichgewicht ist vergleichbar mit der von Bupropion, während die AUC von Threohydrobupropion ca. 5fach höher ist als die von Bupropion. Die Plasmaspiegel von Erythrohydrobupropion sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln von Bupropion. Maximale Plasmaspiegel von Hydroxybupropion werden in 7 Stunden erreicht, während sie für Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion in 8 Stunden erreicht werden.
Die AUC- und Cmax-Werte von Bupropion und dessen aktiver Metaboliten Hydroxybupropion und Threohydrobupropion steigen proportional zur Dosis im Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg nach Einmalgaben und im Dosierungsbereich von 300 bis 450 mg/Tag nach Dauergabe.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Bupropion ist nicht bekannt, die Daten zur renalen Ausscheidung zeigen jedoch, dass mindestens 87% einer Dosis Bupropion resorbiert wird.
Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Bupropion Retardtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
Distribution
Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2000 L beträgt.
Bupropion, Hydroxybupropion und Threohydrobupropion sind in mässigem Umfang an Plasmaproteine gebunden (84% bzw. 77% bzw. 42%). Das Ausmass der Plasmaproteinbindung des Metaboliten Threohydrobupropion beträgt ungefähr die Hälfte des Werts für Bupropion.
Bupropion und dessen aktive Metaboliten treten in die Muttermilch über. Tierversuche zeigen, dass Bupropion und dessen aktive Metaboliten die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke überschreiten. Mit positronenemissionstomographischen Untersuchungen (PET) an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Bupropion ins zentrale Nervensystem übergeht und an den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter im Striatum bindet (zu etwa 25% bei 150 mg zweimal täglich).
Metabolismus
Bupropion wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. Im Plasma wurden drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen: Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut (die zum Teil nicht vollständig charakterisiert wurden, bei denen es sich u.a. auch um Konjugate handeln kann) und im Harn ausgeschieden.
In-vitro-Studien belegen, dass Bupropion zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion hauptsächlich durch das Isoenzym CYP2B6 metabolisiert wird, wohingegen CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 nur in geringerem Ausmass beteiligt sind. Dagegen beinhaltet die Bildung von Threohydrobupropion die Reduktion einer Carbonylgruppe allerdings ohne Beteiligung von Cytochrom P450-Isoenzymen (siehe «Interaktionen»).
Das Hemmungspotenzial von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion auf Cytochrom P450 wurde bisher nicht untersucht.
Bupropion und Hydroxybupropion sind beide Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 bzw. 13,3 µM (siehe «Interaktionen»).
Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropionhydrochlorid in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion oder Hydroxybupropion.
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion im Steady State sind ungefähr 10-fach höher als die maximale Konzentration der Muttersubstanz. Die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen der Metaboliten Erythrohydrobupropion und Threohydrobupropion entsprechen ungefähr dem Wert für den Metaboliten Hydroxybupropion.
In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und Cmax-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und Cmax der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.
In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und Cmax von Bupropion um 57%. Die AUC- und Cmax-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 200 mg 14C-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht. Aktive Metaboliten machten weniger als 10% dieser 14C-Dosis im Harn aus.
Nach oraler Verabreichung von Bupropionhydrochlorid beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bupropion ca. 20 Stunden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 Stunden. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 Stunden längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion und die AUC-Werte im Steady-State sind 8- bzw. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.
Die unlösliche Hülle der Retardtablette bleibt unter Umständen während der Passage des Magen-Darm-Trakts intakt und wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten festgestellt, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine höhere Variabilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% bzw. 3-fach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Probanden; auch die mittlere Halbwertszeit war verlängert (um ungefähr 40%). Im Fall von Hydroxybupropion war die mittlere Cmax niedriger (um ungefähr 70%), die mittlere AUC war tendenziell erhöht (um ungefähr 30%), die mediane Tmax war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren länger (ungefähr 4-fach) als bei gesunden Probanden. Im Fall von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion war die mittlere Cmax tendenziell niedriger (um ungefähr 30%), die mittlere AUC tendenziell höher (um ungefähr 50%), die mediane Tmax verzögert (um ungefähr 20 Stunden) und die mittlere Halbwertszeit war länger (ungefähr 2-fach) als bei gesunden Probanden (siehe «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.
Ältere Patienten
Pharmakokinetikstudien bei älteren Menschen haben keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt. In einer Einzeldosisstudie ergaben sich bei älteren Menschen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten im Vergleich zu den jüngeren Erwachsenen. Eine weitere Pharmakokinetikstudie mit Einzeldosis- und Mehrfachdosisverabreichung weist auf eine stärkere Akkumulation von Bupropion und seinen Metaboliten bei älteren Patienten hin. Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, wobei eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie/Toxikologie
In Tierversuchen bewirkte Bupropion in Dosierungen, die dem Mehrfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, u.a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Zuckungskrämpfe bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Tierarten.
Wegen der bei Tieren im Gegensatz zum Menschen auftretenden Enzyminduktion entsprachen die systemischen Expositionswerte bei Tieren ungefähr den systemischen Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.
In Tierstudien traten Leberveränderungen auf, welche die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion widerspiegeln. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen seinen eigenen Metabolismus nicht. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.
Untersucht wurden die Wirkungen von Bupropionhydrochlorid und seinen Hauptmetaboliten auf den hERG-Strom in isolierten Nierenzellen menschlicher Embryonen sowie auf die Aktionspotentialparameter kardialer Purkinje-Fasern vom Hund. Bupropion und dessen drei Hauptmetaboliten beim Menschen reduzierten allesamt die Spitzenamplitude des hERG-Tail-Stroms in konzentrationsabhängiger Weise. Vor allem aber war allen vier Substanzen eine konzentrationsabhängige Verkürzung der Aktionspotentialdauer gemeinsam, insbesondere bei den beiden höchsten Konzentrationen (10 und 100 µM). Auch erfolgte eine gewisse Reduktion der maximalen Depolarisationsrate (MRD) und Amplitude der Aufwärtsbewegung (upstroke amplitude, UA). Die Hemmung des hERG-Kanals hätte eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials erwarten lassen. Die tatsächlich beobachtete Verkürzung dieses Parameters und zusätzliche Reduktion der MRD und UA legt jedoch nahe, dass Bupropion und seine Metaboliten auch auf andere kardiale Ionenkanäle wirken. Letztere Wirkungen wurden jedoch bei Konzentrationen beobachtet, die weit oberhalb von denen lagen, die in der klinischen Anwendung von Bupropion erreicht werden (siehe «Überdosierung»).
Mutagenität, Kanzerogenität
In Genotoxizitätsstudien wurden weder in vitro noch in vivo biologisch relevante Befunde beobachtet.
Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen ist.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität von Ratten bei Dosen bis zum etwa 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD).
Schwangerschaft
Bei der Ratte und beim Kaninchen liegen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zum ca. 11- bzw. 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der MRHD vor (die Exposition bei der hohen Dosis in einer der Studien an der Ratte entsprach, bezogen auf die AUC im Steady State, mit 300 mg/kg/Tag dem 1,7-Fachen der humanen Dosis). Bei Kaninchen wurde eine leichte Häufung von Skelettveränderungen (erhöhte Inzidenz häufiger anatomischer Varianten mit akzessorischer Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen) bei Dosen beobachtet, die ungefähr der Höchstdosis beim Menschen entsprachen oder diese überstiegen; bei maternotoxischen Dosen wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Expositionen bis zum ca. 7-Fachen der MRHD (bezogen auf mg/m2) wurden bei Jungtieren von Ratten, die vor der Paarung sowie während der gesamten Trächtigkeit und Laktation Bupropion erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Es gibt Berichte über Interferenzen von Bupropion mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere für Amphetamine. Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bupropion XR Sandoz 150 mg:
In der Originalverpackung, nicht über 25°C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Bupropion XR Sandoz 300 mg:
In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer68628 (Swissmedic)
PackungenRetardtabletten (mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zu 150 mg: Flaschen zu 10 und zu 30 Retardtabletten (B)
Retardtabletten (mit veränderter Wirkstofffreisetzung) zu 300 mg: Blister zu 30 Retardtabletten (B)
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationJuni 2024
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