Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von einmal täglich 300 mg Bupropionhydrochlorid als Retardtablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung an gesunde Probanden wurden nach ca. 5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von ca. 160 ng/ml beobachtet. Im Fliessgleichgewicht sind die Cmax- und AUC-Werte von Hydroxybupropion ca. 3- bzw. 14-mal so hoch wie die von Bupropion. Die Cmax von Threohydrobupropion im Fliessgleichgewicht ist vergleichbar mit der von Bupropion, während die AUC von Threohydrobupropion ca. 5fach höher ist als die von Bupropion. Die Plasmaspiegel von Erythrohydrobupropion sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln von Bupropion. Maximale Plasmaspiegel von Hydroxybupropion werden in 7 Stunden erreicht, während sie für Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion in 8 Stunden erreicht werden.
Die AUC- und Cmax-Werte von Bupropion und dessen aktiver Metaboliten Hydroxybupropion und Threohydrobupropion steigen proportional zur Dosis im Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg nach Einmalgaben und im Dosierungsbereich von 300 bis 450 mg/Tag nach Dauergabe.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Bupropion ist nicht bekannt, die Daten zur renalen Ausscheidung zeigen jedoch, dass mindestens 87% einer Dosis Bupropion resorbiert wird.
Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Bupropion Retardtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
Distribution
Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 2000 L beträgt.
Bupropion, Hydroxybupropion und Threohydrobupropion sind in mässigem Umfang an Plasmaproteine gebunden (84% bzw. 77% bzw. 42%). Das Ausmass der Plasmaproteinbindung des Metaboliten Threohydrobupropion beträgt ungefähr die Hälfte des Werts für Bupropion.
Bupropion und dessen aktive Metaboliten treten in die Muttermilch über. Tierversuche zeigen, dass Bupropion und dessen aktive Metaboliten die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke überschreiten. Mit positronenemissionstomographischen Untersuchungen (PET) an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Bupropion ins zentrale Nervensystem übergeht und an den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter im Striatum bindet (zu etwa 25% bei 150 mg zweimal täglich).
Metabolismus
Bupropion wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. Im Plasma wurden drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen: Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese dürften insofern klinisch von Bedeutung sein, als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. höheren Konzentrationen vorhanden sind wie Bupropion selbst. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut (die zum Teil nicht vollständig charakterisiert wurden, bei denen es sich u.a. auch um Konjugate handeln kann) und im Harn ausgeschieden.
In-vitro-Studien belegen, dass Bupropion zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten Hydroxybupropion hauptsächlich durch das Isoenzym CYP2B6 metabolisiert wird, wohingegen CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 nur in geringerem Ausmass beteiligt sind. Dagegen beinhaltet die Bildung von Threohydrobupropion die Reduktion einer Carbonylgruppe allerdings ohne Beteiligung von Cytochrom P450-Isoenzymen (siehe «Interaktionen»).
Das Hemmungspotenzial von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion auf Cytochrom P450 wurde bisher nicht untersucht.
Bupropion und Hydroxybupropion sind beide Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 bzw. 13,3 µM (siehe «Interaktionen»).
Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach Verabreichung von Bupropionhydrochlorid in der empfohlenen Dosierung über 10 bis 45 Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine Enzyminduktion durch Bupropion oder Hydroxybupropion.
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion im Steady State sind ungefähr 10-fach höher als die maximale Konzentration der Muttersubstanz. Die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen der Metaboliten Erythrohydrobupropion und Threohydrobupropion entsprechen ungefähr dem Wert für den Metaboliten Hydroxybupropion.
In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 22% bzw. 21%. Die AUC- und Cmax-Werte der Metaboliten von Bupropion waren um 0 bis 44% erniedrigt. In einer zweiten Studie mit gesunden Probanden führte Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC und der Cmax von Bupropion um 66% bzw. 62%. Die AUC und Cmax der Metaboliten von Bupropion waren um 42 bis 78% verringert.
In einer weiteren Studie mit gesunden Probanden verringerte Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg zweimal täglich die AUC und Cmax von Bupropion um 57%. Die AUC- und Cmax-Werte von Hydroxybupropion waren um 50% bzw. 31% erniedrigt.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 200 mg 14C-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und 10% im Stuhl. Lediglich 0,5% der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bupropion entspricht. Aktive Metaboliten machten weniger als 10% dieser 14C-Dosis im Harn aus.
Nach oraler Verabreichung von Bupropionhydrochlorid beträgt die durchschnittliche scheinbare Clearance ungefähr 200 L/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bupropion ca. 20 Stunden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ungefähr 20 Stunden. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp. 33 Stunden längere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion und die AUC-Werte im Steady-State sind 8- bzw. 1,6-mal höher als für Bupropion. Der Steady-State wird für Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.
Die unlösliche Hülle der Retardtablette bleibt unter Umständen während der Passage des Magen-Darm-Trakts intakt und wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten festgestellt, es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine höhere Variabilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhöht (durchschnittliche Differenz etwa 70% bzw. 3-fach), sie waren variabler als die Werte bei gesunden Probanden; auch die mittlere Halbwertszeit war verlängert (um ungefähr 40%). Im Fall von Hydroxybupropion war die mittlere Cmax niedriger (um ungefähr 70%), die mittlere AUC war tendenziell erhöht (um ungefähr 30%), die mediane Tmax war verzögert (um etwa 20 Stunden), und die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren länger (ungefähr 4-fach) als bei gesunden Probanden. Im Fall von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion war die mittlere Cmax tendenziell niedriger (um ungefähr 30%), die mittlere AUC tendenziell höher (um ungefähr 50%), die mediane Tmax verzögert (um ungefähr 20 Stunden) und die mittlere Halbwertszeit war länger (ungefähr 2-fach) als bei gesunden Probanden (siehe «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination von Bupropion und dessen Hauptmetaboliten könnte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium oder mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Bupropion und/oder dessen Metaboliten erhöht.
Ältere Patienten
Pharmakokinetikstudien bei älteren Menschen haben keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt. In einer Einzeldosisstudie ergaben sich bei älteren Menschen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten im Vergleich zu den jüngeren Erwachsenen. Eine weitere Pharmakokinetikstudie mit Einzeldosis- und Mehrfachdosisverabreichung weist auf eine stärkere Akkumulation von Bupropion und seinen Metaboliten bei älteren Patienten hin. Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, wobei eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).