Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Toxikologie
In Tierversuchen bewirkte Bupropion in Dosierungen, die dem Mehrfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, u.a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Zuckungskrämpfe bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Tierarten.
Wegen der bei Tieren im Gegensatz zum Menschen auftretenden Enzyminduktion entsprachen die systemischen Expositionswerte bei Tieren ungefähr den systemischen Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.
In Tierstudien traten Leberveränderungen auf, welche die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion widerspiegeln. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen seinen eigenen Metabolismus nicht. Dies weist darauf hin, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.
Untersucht wurden die Wirkungen von Bupropionhydrochlorid und seinen Hauptmetaboliten auf den hERG-Strom in isolierten Nierenzellen menschlicher Embryonen sowie auf die Aktionspotentialparameter kardialer Purkinje-Fasern vom Hund. Bupropion und dessen drei Hauptmetaboliten beim Menschen reduzierten allesamt die Spitzenamplitude des hERG-Tail-Stroms in konzentrationsabhängiger Weise. Vor allem aber war allen vier Substanzen eine konzentrationsabhängige Verkürzung der Aktionspotentialdauer gemeinsam, insbesondere bei den beiden höchsten Konzentrationen (10 und 100 µM). Auch erfolgte eine gewisse Reduktion der maximalen Depolarisationsrate (MRD) und Amplitude der Aufwärtsbewegung (upstroke amplitude, UA). Die Hemmung des hERG-Kanals hätte eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials erwarten lassen. Die tatsächlich beobachtete Verkürzung dieses Parameters und zusätzliche Reduktion der MRD und UA legt jedoch nahe, dass Bupropion und seine Metaboliten auch auf andere kardiale Ionenkanäle wirken. Letztere Wirkungen wurden jedoch bei Konzentrationen beobachtet, die weit oberhalb von denen lagen, die in der klinischen Anwendung von Bupropion erreicht werden (siehe «Überdosierung»).
Mutagenität, Kanzerogenität
In Genotoxizitätsstudien wurden weder in vitro noch in vivo biologisch relevante Befunde beobachtet.
Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen ist.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Es gab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität von Ratten bei Dosen bis zum etwa 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD).
Schwangerschaft
Bei der Ratte und beim Kaninchen liegen keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen bis zum ca. 11- bzw. 7-Fachen (bezogen auf mg/m2) der MRHD vor (die Exposition bei der hohen Dosis in einer der Studien an der Ratte entsprach, bezogen auf die AUC im Steady State, mit 300 mg/kg/Tag dem 1,7-Fachen der humanen Dosis). Bei Kaninchen wurde eine leichte Häufung von Skelettveränderungen (erhöhte Inzidenz häufiger anatomischer Varianten mit akzessorischer Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen) bei Dosen beobachtet, die ungefähr der Höchstdosis beim Menschen entsprachen oder diese überstiegen; bei maternotoxischen Dosen wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Expositionen bis zum ca. 7-Fachen der MRHD (bezogen auf mg/m2) wurden bei Jungtieren von Ratten, die vor der Paarung sowie während der gesamten Trächtigkeit und Laktation Bupropion erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.