Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01F
Wirkungsmechanismus
Elrexfio ist ein bispezifischer, auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA – B-cell maturation antigen) gerichteter T-Zell-Antikörper, der an Plasmazellen, Plasmablasten und Zellen des multiplen Myeloms sowie an CD3-Epsilon auf T-Zellen bindet und so eine selektive Zytolyse der BCMA-exprimierenden Zellen bewirkt. Die krebsbekämpfende Wirkung von Elrexfio beruht auf der selektiven therapeutischen Zielgerichtetheit und Aktivierung von T-Zellen, die gegen BCMA-exprimierende maligne Plasmazellen umgelenkt werden. Elrexfio aktivierte T-Zellen, induzierte eine Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und führte zur Lyse von Zellen des multiplen Myeloms.
Pharmakodynamik
Exposition/Wirkung-Beziehung
Die Serumkonzentrationen von Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α und IFN-γ) wurden vor und nach Verabreichung der Titrationsdosis 1 und Titrationsdosis 2 sowie der ersten drei vollen Behandlungsdosen von Elrexfio gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Zytokinkonzentration trat im Allgemeinen während der Titrationsdosierung ein, und die Konzentrationen nehmen im Lauf des ersten Behandlungsmonats stetig ab.
Klinische Wirksamkeit
Rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom (MagnetisMM-3)
Die Wirksamkeit der Elrexfio-Monotherapie wurde bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom in einer offenen, nicht-randomisierten, multizentrischen Phase-2-Studie (MagnetisMM-3) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem Immunmodulator (IMiD) und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper waren. Die Studie umfasste 123 Patienten, die zuvor nicht mit BCMA-gerichteten Therapien behandelt wurden (pivotale Kohorte A) sowie 64 Patienten, die zuvor ein BCMA-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) oder eine CAR-T-Zell-Therapie (chimärer Antigenrezeptor) erhalten hatten (supportive Kohorte B). Die Patienten wiesen bei Studienaufnahme eine messbare Erkrankung gemäss den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) auf. Weitere Aufnahmekriterien waren: ECOG-Score ≤2, ausreichende Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥1.0x 109/l, Thrombozytenzahl ≥25x 109/l, Hämoglobin-Wert ≥8 g/dl), Nierenfunktion (CrCL ≥30 ml/min) und Leberfunktion (AST und ALT ≤2.5x ULN, Gesamtbilirubin ≤2x ULN) zu Studienbeginn sowie linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥40%. Patienten mit einer Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie und mit aktiven Infektionen wurden von der Studie ausgeschlossen.
Geeignete Patienten erhielten Elrexfio subkutan mit Titrationsdosen von 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 der Behandlung und anschliessend die erste volle Behandlungsdosis von Elrexfio (76 mg) an Tag 8 der Behandlung. Danach wurden die Patienten mit 76 mg einmal wöchentlich behandelt. Nach 24 Wochen wurde bei Patienten, die ein partielles Ansprechen (PR) oder besser gemäss IMWG-Ansprechkategorie erreichten und deren Ansprechen mindestens 2 Monate anhielt, das Dosierungsintervall von wöchentlich auf alle 2 Wochen geändert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das mediane Alter der 123 behandelten Patienten in Kohorte A betrug 68 Jahre (Spanne: 36 bis 89 Jahre), wobei 19.5 % der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 44.7% waren weiblich; 58.5% Weisse, 13.0% Asiaten, 8.9% Hispanics/Latinos und 7.3% Schwarze. Das Krankheitsstadium (R-ISS) zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: 22.8% in Stadium I, 55.3% in Stadium II und 15.4% in Stadium III. Die mediane Zeit zwischen der Erstdiagnose des multiplen Myeloms und der Studienaufnahme betrug 72.9 Monate (Spanne: 16 bis 228 Monate). Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinien erhalten (Spanne: 2 bis 22), wobei 96.0% zuvor mit ≥3 Therapielinien behandelt wurden. 96.7% waren triple-refraktär und 95.9% waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie. Vor der Studie hatten sich 68.3% der Patienten einer autologen und 5.7% einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Bei 25.2% der Patienten lag eine Hochrisiko-Zytogenetik vor [t(4;14), t(14;16) oder del(17p)]. 31.7% der Patienten wiesen zu Studienbeginn laut verblindeter unabhängiger zentraler Begutachtung (BICR, Blinded Independent Central Review) eine extramedulläre Erkrankung auf (Vorliegen eines Plasmozytoms [extramedullär und/oder paramedullär] mit Weichteilkomponente).
Die Wirksamkeitsergebnisse beruhten auf der Ansprechrate (ORR, objective response rate), beurteilt mittels BICR auf Basis der IMWG-Kriterien. Die vordefinierte Analyse in Kohorte A basiert auf den ersten 94 Patienten, die mindestens 4 Monate vor dem Data Cut-off behandelt wurden. Diese Wirksamkeitsergebnisse in Kohorte A sind in Tabelle 7 aufgeführt. Patienten mit einer extramedullären Erkrankung zeigten geringere Ansprechraten.
Bei einem aktualisierten Data Cut-off waren die Ergebnisse der zeitabhängigen Endpunkte bei den 123 Patienten der Kohorte A wie folgt (mediane Behandlungsdauer 5.6 Monate (Spanne: 0.03, 25.7 Monate): Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) betrug 1.2 Monate (Spanne: 0.9, 7.4 Monate). Die Dauer des Ansprechens (DOR) war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für die DOR von 15.2 Monaten ab erstem Ansprechen (Spanne: 2.4, 24.1 Monate) unreif. Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für das PFS von 9.3 Monaten (Spanne: 0.03, 25.8 Monate) nicht erreicht (95% KI: 9.8, NE), und die Rate nach 15 Monaten betrug 50.2% (95% KI: 40.2, 59.3). Das Gesamtüberleben (OS) war nach einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 15.9 Monaten (Spanne: 0.2, 26.2 Monate) unreif und im Median noch nicht schätzbar (95% KI: 13.4, NE), die Rate nach 15 Monaten betrug 56.3% (95% KI: 40.7, 64.6).
Tabelle 7 – Wirksamkeitsergebnisse in der Studie MagnetisMM-3, Kohorte A

Das mediane Alter der 64 Patienten, die in Kohorte B behandelt wurden (BCMA-exponierte Patienten: BCMA-gerichtetes ADC und/oder CAR-T-Zell-Therapie) betrug 67 Jahre (Spanne: 41 bis 84 Jahre), wobei 18.8% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 53.1% waren weiblich; 68.8% Weisse, 10.9% Hispanics/Latinos, 3.1% Schwarze und 1.6% Asiaten. Das Krankheitsstadium (R-ISS) zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: 17.2% in Stadium I, 56.3% in Stadium II und 23.4% in Stadium III. Die mediane Zeit zwischen der Erstdiagnose des multiplen Myeloms und der Studienaufnahme betrug 102.6 Monate (Spanne: 23 bis 219 Monate). Die Patienten hatten zuvor im Median 7.5 Therapielinien erhalten (Spanne: 3 bis 19); 96.9% waren triple-refraktär und 51.6% waren penta-refraktär (refraktär gegenüber mindestens 2 PI, 2 IMiD und 1 Anti-CD38-Antikörper); 87.5% waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie. 71.9% hatten zuvor ein ADC erhalten und 32.8% eine CAR-T-Zell-Therapie. Vor der Studie hatten sich 82.8% der Patienten einer autologen und 3.1% einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Bei 20.3% der Patienten lag eine Hochrisiko-Zytogenetik vor [t(4;14), t(14;16) oder del(17p)]. 57.8% der Patienten wiesen zu Studienbeginn gemäss BICR eine extramedulläre Erkrankung auf.
Die Wirksamkeitsergebnisse in Kohorte B (N=64), basierend auf einem Data Cut-off etwa 5 Monate nach der ersten Dosis des letzten Patienten, zeigten eine bestätigte ORR gemäss BICR von 29.7% (95%-KI: 18.9, 42.4); 4.7% der Patienten erreichten ein CR oder besser, und 25.0% erreichten ein VGPR oder besser. Patienten mit einer extramedullären Erkrankung zeigten geringere Ansprechraten.
Zum Stichtag der aktualisierten Daten waren die Ergebnisse der zeitabhängigen Endpunkte bei den 64 Patienten der Kohorte B wie folgt (mediane Behandlungsdauer 2.8 Monate (Spanne: 0.03, 17.1 Monate)). Die mediane TTR betrug 1.9 Monate (Spanne: 0.9, 6.7 Monate). Die DOR war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13.4 Monaten ab erstem Ansprechen (Spanne: 2.4, 17.0 Monate) unreif. Das PFS betrug nach einer medianen Nachbeobachtungszeit für das PFS von 2.6 Monaten (Spanne: 0.03, 17.8 Monate) im Median geschätzte 3.5 Monate (95% KI: 1.9, 6.6). Das geschätzte mediane OS war nach einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt 9.9 Monaten (Spanne: 0.3, 18.4 Monate) 11.3 Monate (95% KI: 6.5, NE).