Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Sitagliptin bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 µM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t1/2) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Sitagliptin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik hatte, darf Sitagliptin NOBEL mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).
Metabolismus
Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer oral eingenommenen [14C]Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
Elimination
Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Sitagliptin NOBEL ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig.
Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Sitagliptin (50 mg) wurde in einer offenen Studie bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mittelschwer, schwer, und ESRD unter Hämodialyse) untersucht und mit der in gesunden Kontrollprobanden verglichen. Zudem wurden die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschliesslich ESRD) mittels populationspharmakokinetischen Analysen beurteilt.
Die Sitagliptin-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2 bis <90 ml/min/1.73 m2) war vergleichbar zu der bei gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.11 [0.78-1.59]90% KI). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 1.69 [1.19-2.40]90% KI). Dieser wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 bis <45 ml/min/1.73 m2) war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ungefähr doppelt so hoch wie in gesunden Kontrollprobanden (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 2.04 [1.39-3.00]90% KI). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit ESRD unter Hämodialyse, war die Sitagliptin-Exposition (AUC) ca. 4-fach erhöht. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für alle Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 tiefere Dosierungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
Ältere Patienten
Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 18% geringer im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2, was nicht als klinisch bedeutsamer Unterschied erachtet wird.
Geschlecht
Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.
Genetische Polymorphismen
Eine rassenspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.
Body-Mass-Index (BMI)
Eine Dosisanpassung entsprechend dem BMI ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Diabetes Typ 2
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ist im Allgemeinen ähnlich wie diejenige gesunder Probanden.