ZusammensetzungWirkstoffe
Melatonin.
Hilfsstoffe
Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Talkum, Lactose-Monohydrat (80 mg), Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMelatonin-Mepha ist indiziert als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis beträgt 1 Retardtablette à 2 mg einmal täglich, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit. Diese Dosierung kann bis zu 3 Wochen beibehalten werden. In medizinisch begründeten Einzelfällen kann eine Verlängerung der Behandlung bis zu 13 Wochen (3 Monate) erfolgen. Dies sollte jedoch nicht ohne neuerliche Abschätzung durch den Arzt durchgeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Melatonin-Mepha wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Retardtabletten müssen ganz geschluckt werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenNach dem heutigen Stand der Kenntnisse sollte dieses Arzneimittel nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren und nicht an Personen unter 55 Jahren verabreicht werden.
Vor der Verschreibung muss die Ursache der Schlaflosigkeit identifiziert und ggf. das zugrundeliegende Leiden behandelt werden. Melatonin-Mepha sollte erst zum Einsatz kommen, wenn keine Ursache gefunden worden ist (primäre Insomnie).
Das Andauern der Schlaflosigkeit nach 7- bis 14-tägiger Behandlung kann auf ein zugrundeliegendes psychiatrisches oder somatisches Leiden hinweisen. Insbesondere kann eine vorbestehende Depression im Lauf der Behandlung manifest werden, da Schlaflosigkeit das erste Symptom einer Depression sein kann. Der Zustand des Patienten sollte in regelmässigen Abständen sorgfältig überprüft werden.
Im Verlauf der Einnahme von Hypnotika können Symptome wie Nervosität, verstärkte Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität und Alpträume auftreten. In diesem Fall ist die Behandlung abzubrechen.
Um das Risiko der Abhängigkeit möglichst klein zu halten, sollten allgemein Schlafmittel nur nach sorgfältiger Indikationsstellung verschrieben und eine möglichst kurze Zeit eingenommen werden. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung bedarf der regelmässigen Neubeurteilung.
Melatonin-Mepha kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten.
Zur Anwendung von Melatonin-Mepha bei Personen mit Autoimmunerkrankungen liegen keine klinischen Daten vor. Daher wird die Anwendung von Melatonin-Mepha bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
Zur Anwendung von Melatonin-Mepha bei Personen mit Schlafapnoe-Syndrom liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung in diesem Fall nicht empfohlen.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Wirkung einer Niereninsuffizienz jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Daher ist mit Vorsicht vorzugehen, wenn Melatonin bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet wird.
Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion
Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung von Melatonin-Mepha bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung. Veröffentlichte Daten zeigen deutlich erhöhte endogene Melatoninspiegel während des Tages aufgrund der herabgesetzten Clearance bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung. Daher wird Melatonin-Mepha für die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht empfohlen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
·Es wurde beobachtet, dass Melatonin in vitro CYP3A in supra-therapeutischen Konzentrationen induziert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis ist unklar. Das Auftreten dieser Induktion kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von begleitend verabreichten Arzneimitteln führen.
·Melatonin induziert in vitro keinerlei CYP1A Enzyme in supra-therapeutischen Konzentrationen. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen infolge der Wirkung von Melatonin auf die CYP1A-Enzyme wahrscheinlich nicht signifikant.
·Die Metabolisierung von Melatonin wird vorwiegend durch CYP1A-Enzyme vermittelt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirksubstanzen infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A-Enzyme möglich.
·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, das die Melatoninspiegel erhöht (um das 17fach höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere Cmax im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5 und 8-MOP) erhalten, welche die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung erhöhen.
·Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Cimetidin, einen CYP2D-Hemmer, erhalten, das die Plasmakonzentrationen von Melatonin erhöht, da es dessen Metabolisierung hemmt.
·Zigarettenrauchen kann die Melatoninspiegel aufgrund der Induktion von CYP1A2 senken.
·Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Östrogene erhalten (z.B. in Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Hemmung der Metabolisierung von CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
·CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolone können eine erhöhte Melatoninexposition verursachen.
·CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin können eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen.
·Es gibt umfangreiche Literaturdaten zum Effekt von adrenergen Agonisten/Antagonisten, Opiatagonisten/Antagonisten, antidepressiv wirksamen Substanzen, Prostaglandinhemmern, Benzodiazepinen, Tryptophan und Alkohol auf die endogene Melatoninsekretion. Ob diese Wirkstoffe Einfluss auf die dynamischen oder kinetischen Wirkungen von Melatonin-Mepha oder umgekehrt haben wurde nicht untersucht.
Pharmakodynamische Interaktionen
·Melatonin-Mepha darf nicht zusammen mit Alkohol eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin-Mepha auf den Schlaf herabsetzt.
·Melatonin-Mepha kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und von Nicht-Benzodiazepin Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon verstärken. In einer klinischen Prüfung gab es klare Hinweise für eine vorübergehende pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Melatonin-Mepha und Zolpidem eine Stunde nach der gleichzeitigen Einnahme. Die gleichzeitige Anwendung hatte eine im Vergleich zu Zolpidem alleine vermehrte Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und Koordination zur Folge.
·Melatonin-Mepha wurde in Studien gleichzeitig angewendet mit Thioridazin und Imipramin, Wirkstoffen, die das zentrale Nervensystem beeinflussen. In keinem Fall wurden klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Melatonin-Mepha führte jedoch im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Imipramin zu einer übermässigen Ruhigstellung und Schwierigkeiten in der Bewältigung von Aufgaben sowie im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Thioridazin zu einer vermehrten Benommenheit.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Für Melatonin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Angesichts des Mangels an klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Endogenes Melatonin wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen, so dass wahrscheinlich auch exogenes Melatonin in die Muttermilch übergehen wird. Es liegen Daten aus Tiermodellen mit Nagern, Schafen, Rindern und Primaten vor, die darauf schliessen lassen, dass Melatonin über die Plazenta oder die Milch von der Mutter auf den Fetus/das Neugeborene übergeht. Daher wird Frauen nicht empfohlen, unter der Behandlung mit Melatonin zu stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenMelatonin-Mepha hat einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Melatonin-Mepha kann Schläfrigkeit hervorrufen, so dass das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden ist, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit eine Gefahr für die Sicherheit darstellen könnten.
Unerwünschte WirkungenIn klinischen Prüfungen (in denen insgesamt 1931 Patienten Melatonin einnahmen und 1642 Patienten ein Placebo) berichteten 48,8% der mit Melatonin behandelten Patienten über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 37,8%, die ein Placebo erhielten. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel für die mit Placebo behandelten Patienten höher aus als für die mit Melatonin behandelten Patienten (5,74 – Placebo versus 3,01 – Melatonin). Die Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Rückenschmerzen und Arthralgie, die nach MedDRA-Konvention klassifiziert wurden, fielen sowohl in der Melatonin- als auch in der Placebo-Gruppe unter die Kategorie «häufig».
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen berichtet und wurden nach einem möglichen, wahrscheinlichen oder sicheren Zusammenhang mit der Behandlung klassifiziert. Insgesamt berichteten 9,5% der Probanden, die Melatonin erhielten, über eine Nebenwirkung im Vergleich zu 7,4% der Probanden, die das Placebo erhielten. Untenstehend wurden nur diejenigen Nebenwirkungen aufgenommen, die bei den Probanden mit gleicher oder höherer Häufigkeit auftraten als unter Placebo-Behandlung.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
Selten (≥1/10'000, 1/1'000)
Sehr selten (<1/10'000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Herpes zoster.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypertriglyzeridämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Reizbarkeit, Nervosität, Rastlosigkeit, Insomnie, abnormale Träume.
Selten: Veränderte Stimmungslage, Aggression, Agitiertheit, Weinerlichkeit, Stresssymptome, Desorientiertheit, frühmorgendliches Erwachen, gesteigerte Libido, Stimmungstief, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Migräne, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität, Benommenheit, Somnolenz.
Selten: Synkope, Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung, Aufmerksamkeitsstörung, Verträumtheit, Restless Legs Syndrom, schlechte Schlafqualität, Parästhesien.
Augenerkrankungen
Selten: Verminderte Sehschärfe, Verschwommensehen, vermehrter Tränenfluss.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Lageabhängiger Schwindel, Schwindel.
Herzerkrankungen
Selten: Angina Pectoris, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie.
Selten: Hitzewallungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundgeschwüre, Mundtrockenheit.
Selten: Gastroösophagaler Reflux, Magendarmstörung, orale Aphtenbildung, Zungengeschwür, Verdauungsstörung, Erbrechen, auffällige Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitosis, Magen- und Bauchbeschwerden, Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Dermatitis, nächtliches Schwitzen, Hautausschlag, generalisierter Juckreiz, Hauttrockenheit.
Selten: Ekzem, Erythem, Handdermatitis, Psoriasis, Nagelerkrankungen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Gliederschmerzen.
Selten: Arthritis, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, nächtliche Krämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Glukosurie, Proteinurie.
Selten: Polyurie, Hämaturie, Nykturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menopausale Symptome.
Selten: Priapismus, Prostatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie, Schmerzen im Brustraum.
Selten: Abgeschlagenheit, Schmerzen, Durst.
Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme, abnormer Leberfunktionstest.
Selten: Erhöhte Leberwerte, abnorme Blutelektrolytwerte, auffällige Labortests.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Melatonin wurde in klinischen Prüfungen in Dosen von 5 mg täglich über 12 Monate angewendet, ohne die berichteten Nebenwirkungen in ihrem Wesen signifikant zu verändern.
In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosen von bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
Für den Fall einer Überdosierung ist Schläfrigkeit zu erwarten. Die Clearance des Wirkstoffs dürfte erwartungsgemäss innerhalb von 12 Stunden nach Aufnahme erfolgen. Es ist keine spezielle Behandlung erforderlich.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N05CH01
Melatonin ist ein natürlicherweise vorkommendes Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird und mit Serotonin struktur-verwandt ist. Physiologisch steigt die Melatonin-Sekretion bald nach Einsetzen der Dunkelheit, gipfelt um 2 bis 4 Uhr und fällt in der zweiten Nachthälfte dann wieder ab. Melatonin ist assoziiert mit der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tag-Nacht-Zyklus. Es ist ebenfalls assoziiert mit einer schlafanstossenden Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung.
Wirkungsmechanismus
Die Aktivität von Melatonin an den MT1, MT2 und MT3-Rezeptoren soll Anteil an den schlaffördernden Eigenschaften haben, da diese Rezeptoren (vorwiegend MT1 und MT2) an der Steuerung der zirkadianen Rhythmen und des Schlafes beteiligt sind.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien, in denen Patienten, die an primärer Insomnie litten, jeden Abend Melatonin 2 mg zur Einnahme über 3 Wochen erhielten, konnten Vorteile für die Verum-behandelten Patienten gegenüber den Placebo-behandelten Patienten im Hinblick auf die Zeit bis zum Einschlafen (gemessen nach objektiven und subjektiven Kriterien) sowie im Hinblick auf die subjektive Schlafqualität und Leistungsfähigkeit am Tag (erholsamer Schlaf) ohne Beeinträchtigung der Vigilanz während des Tages gezeigt werden.
In einer polysomnographischen (PSG) Studie mit einer Vorlaufphase von 2 Wochen (einfach verblindet mit Placebo-Behandlung), daran anschliessender Behandlungsphase von 3 Wochen (doppelblind, Placebo-kontrolliert, parallele Vergleichsgruppen) sowie 3-wöchiger Entzugsphase konnte die Zeit bis zum Einschlafen gegenüber der Placebo-Behandlung um 9 Minuten verkürzt werden. Melatonin hatte keine Modifikationen der Schlafarchitektur zur Folge und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des REM-Schlafes. Unter Melatonin 2 mg wurden keine Modifikationen der Leistungsfähigkeit während des Tages beobachtet.
In einer ambulant durchgeführten Studie mit zweiwöchiger Vorlaufphase mit Placebo vor Studienbeginn, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 3-wöchigen Behandlungsphase mit parallel geführten Gruppen und einer zweiwöchigen Entzugsphase mit Placebo, betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl bei der Schlafqualität als auch der Ausgeschlafenheit am Morgen zeigten, 47% in der Melatonin-Gruppe im Vergleich zu 27% in der Placebo-Gruppe. Ausserdem verbesserten sich die Schlafqualität und der morgendliche Wachheitsgrad signifikant unter Melatonin im Vergleich zu Placebo. Die Schlafvariablen gingen allmählich wieder auf die Aufgangswerte zurück, ohne dass es zu einem Rebound-Phänomen, einer Zunahme von Nebenwirkungen oder Zunahme der Entzugssymptome kam.
In einer zweiten ambulant und nach ähnlichem Plan durchgeführten Studie betrug die Rate der Patienten, die eine klinisch signifikante Besserung sowohl der Schlafqualität als auch des Wachheitsgrades am Morgen zeigten, 26% in der Melatonin-Gruppe im Vergleich zu 15% in der Placebo-Gruppe. Melatonin verkürzte die von den Patienten berichtete Zeit bis zum Einschlafen um 24,3 Minuten versus 12,9 Minuten mit Placebo. Zudem verbesserte sich die von den Patienten selbst berichtete Schlafqualität, Zahl der Schlafunterbrechungen und der morgendliche Wachheitsgrad unter Melatonin gegenüber Placebo signifikant.
In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (n=600) wurde die Wirkung von Melatonin und Placebo über bis zu 6 Monate verglichen. Nach 3 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert. Die Studie zeigte Verbesserungen der Zeit bis zum Einschlafen, der Schlafqualität und des Wachheitsgrads am Morgen. Die Studie zeigte, dass der nach 3 Wochen beobachtete Nutzen bei einigen Patienten bis zu 3 Monate erhalten bleibt, sich nach 6 Monaten im primären Auswertungskollektiv jedoch nicht mehr zeigte.
PharmakokinetikAbsorption
Die Absorption von oral angewendetem Melatonin erfolgt bei Erwachsenen vollständig und kann bei älteren Menschen um bis zu 50% herabgesetzt sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2-8 mg linear.
Die Bioverfügbarkeit liegt in der Grössenordnung von 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. Die Tmax wird in nicht nüchternem Zustand nach 3 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und Cmax für Melatonin nach oraler Anwendung von Melatonin 2 mg wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Absorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h) und niedrigere Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) im nicht nüchternen Zustand zur Folge hatte.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro beträgt circa 60%. Melatonin wird vorwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein gebunden.
Metabolismus
Experimentelle Daten lassen vermuten, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatonin-Metabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist nicht wirkaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der oralen Einnahme abgeschlossen.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 3,5-4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren, wobei 89% als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2% als Melatonin (unveränderte Substanz) ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern ein 3-4-facher Anstieg der Cmax beobachtet. Auch zwischen Angehörigen des gleichen Geschlechts wurden Abweichungen bei der Cmax um das bis zu fünffache beobachtet.
Trotz Unterschieden bei den Blutspiegeln wurden jedoch keine Unterschiede in der Pharmakodynamik zwischen Männern und Frauen festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Leber ist der primäre Ort des Melatonin-Metabolismus und daher resultiert eine Leberfunktionseinschränkung in höheren endogenen Melatoninspiegeln. Die Plasma-Melatoninspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose waren während des Tages signifikant erhöht. Die Patienten zeigten gegenüber Kontrolle eine signifikant herabgesetzte Gesamtexkretion von 6-Sulfatoxymelatonin.
Nierenfunktionsstörungen
Unternehmenseigene Daten deuten darauf hin, dass es nach wiederholter Gabe nicht zu einer Akkumulation von Melatonin kommt. Diese Erkenntnis deckt sich mit der kurzen Halbwertszeit von Melatonin bei Erwachsenen.
Die um 23 Uhr (2 Stunden nach der Einnahme) gemessenen Werte im Blut der Patienten betrugen 411,4 ± 56,5 nach täglicher Gabe über 1 Woche und 432,00 ± 83,2 pg/ml nach täglicher Gabe über 3 Wochen und sind damit ähnlich wie die von gesunden Probanden nach einer Einmaldosis von Melatonin 2 mg.
Ältere Patienten
Es ist bekannt, dass der Melatonin-Metabolismus mit zunehmendem Alter nachlässt. Für ältere Probanden wurde im Vergleich zu jüngeren Probanden über eine bestimmte Dosisbreite eine höhere Fläche unter der Kurve (AUC) und höhere Cmax-Spiegel berichtet, was die geringere Metabolisierung von Melatonin bei den Älteren wiederspiegelt: Cmax-Spiegel um etwa 500 pg/ml bei Erwachsenen (18-45 Jahre) versus 1200 pg/ml bei älteren Menschen (55-69 Jahre); Fläche unter der Kurve (AUC) von etwa 3.000 pg*h/ml bei Erwachsenen versus 5.000 pg*h/ml bei älteren Menschen.
Präklinische DatenBasierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die höchste Dosis, bei der keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOAEL) von 15 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht einer AUC, die beträchtlich höher ist (x 15.000) als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg.
Karzinogenität
In der Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Inzidenz von benignen Tumoren der Schilddrüse bei der hohen Dosisstufe (150 mg/kg; entsprechend einer AUC, die 1.500.000 mal höher ist als die Exposition beim Menschen nach Aufnahme von Melatonin 2 mg) beobachtet. Der wahrscheinliche Mechanismus einer hepatischen Induktion des Schilddrüsenhormon-Metabolismus, wie sie für andere Xenobiotika hinreichend bekannt ist, insbesondere bei Nagetieren, ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität bewirkte die orale Verabreichung von Melatonin bei tragenden weiblichen Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine schädlichen Auswirkungen bei deren Nachkommen hinsichtlich Lebensfähigkeit der Feten, Skelett- und Organfehlbildungen, Geschlechterverhältnis, Geburtsgewicht und weiterer körperlicher, funktionaler und sexueller Entwicklung. Eine geringfügige Wirkung auf das postnatale Wachstum und die Lebensfähigkeit wurde bei Ratten nur für die sehr hohen Dosen festgestellt, die beim Menschen in etwa 2000 mg/Tag entsprechen würden.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und nicht über 25°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer68681 (Swissmedic).
PackungenMelatonin-Mepha 2 mg: 21 Retardtabletten (Blister) und 100 Retardtabletten (HDPE Flasche) [B]
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel.
Stand der InformationJuni 2020.
Interne Versionsnummer: 1.3
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