Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme (Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich, nüchtern) beträgt die mediane Zeit bis zur Erreichung der maximalen Konzentration im Vollblut (Cmax) 1,5 Stunden (Bereich: 0,75 Stunden bis 2 Stunde). Bei einem zweimal täglichen Dosierungsschema wird das Steady-State von Voclosporin nach 6 Tagen erreicht; Voclosporin akkumuliert hierbei auf etwa das 2-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Cmax von Voclosporin im Vollblut 120 ng/ml (32% VK) und die Tiefstwerte (trough-level) vor der nächsten Dosis 15,0 ng/ml (49% VK). Voclosporin ist kein Substrat der Efflux-Transporter Pgp oder BCRP (breast cancer resistance protein).
Die Gabe zu einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax und AUC von Voclosporin um 53% bzw. 25% und bei einer fettarmen Mahlzeit um 29% bzw. 15%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingeschätzt. Voclosporin kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Voclosporin wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden. Voclosporin verteilt sich extensiv in Erythrozyten; die Verteilung zwischen Vollblut und Plasma ist hierbei konzentrations- und temperaturabhängig. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) von 2‘154 l.
Metabolismus
Voclosporin wird – vor allem durch CYP3A4 – extensiv metabolisiert; hierbei entstehen oxidative Metaboliten. Voclosporin ist die wichtigste zirkulierende Komponente nach einer Einzeldosis [14C]-Voclosporin. Ein Hauptmetabolit wurde im menschlichen Vollblut beobachtet; er machte 16,7% der Gesamtexposition aus. Es ist nicht zu erwarten, dass der Hauptmetabolit zur pharmakologischen Aktivität von Voclosporin beiträgt, da er im Rahmen eines Lymphozyten-Proliferations-Assays als etwa 8-mal weniger potent beschrieben wurde.
Elimination
Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-State (CLss/F) nach Voclosporin 23,7 mg zweimal täglich beträgt 63,6 l/h (37,5% VK). Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Steady-State beträgt ca. 30 Stunden (Bereich: 24,9 Stunden bis 36,5 Stunden).
Nach einmaliger oraler Gabe von 70 mg [14C]-Voclosporin wurden 94,8% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung wiedergefunden: 92,7% in den Faeces (davon 5% als unverändertes Voclosporin) und 2,1% im Urin (davon 0,25% als unverändertes Voclosporin).
Linearität/Nichtlinearität
Bei gesunden Probanden wurde im unteren untersuchten Dosisbereich (0,25 mg/kg bis 1,5 mg/kg zweimal täglich) ein nichtlineares Verhältnis zwischen Dosis und Exposition festgestellt; dies hatte einen relativ geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Es wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet, jedoch war der Dosis-Proportionalitätsfaktor immer kleiner als 1,5. Diese Nichtlinearität wurde über den bei Lupus-Nephritis Patienten untersuchten Dosisbereich nicht festgestellt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen wurde die systemische Voclosporin-Exposition bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A bzw. B) mit der gesunder Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion verglichen. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung waren die Cmax und die AUC0–48 von Voclosporin um den Faktor 1,5 bzw. 2,0 erhöht (siehe „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Voclosporin bisher nicht untersucht, daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Nierenfunktionsstörungen
In klinischen Studien wurde die Nierenfunktion anhand der eGFR überwacht, und die Dosis auf der Grundlage eines vordefinierten Dosisanpassungsprotokolls angepasst. Eingeschlossene Lupus-Nephritis Patienten hatten eine Basis eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Die Dosierungsanpassungen sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzunehmen.
Eine spezielle Studie zur Nierenfunktionseinschränkung ergab, dass nach einmaliger und wiederholter Gabe von Voclosporin die Cmax und AUC bei Probanden mit geringgradiger (Kreatinin-Clearance (CLCr) 60 ml/min bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) und mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CLCr 30 ml/min bis 59 ml/min) vergleichbar mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min) waren. Nach einmaliger Verabreichung von Voclosporin an Probanden mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) stiegen Cmax und AUC auf das 1,5- bzw. 1,7-Fache. Die Auswirkung einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) mit oder ohne Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Voclosporin ist nicht bekannt (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zur Beurteilung der Auswirkungen von Alter (18 bis 66 Jahre), Geschlecht, ethnischer Herkunft und Körpergewicht (37 bis 133 kg) lässt keine klinisch bedeutsamen Einflüsse dieser Kovariaten auf die Voclosporin-Expositionen vermuten.