Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD03
Wirkungsmechanismus
Tixagevimab und Cilgavimab sind zwei rekombinante humane monoklonale IgG1κ-Antikörper mit Aminosäuresubstitutionen zur Verlängerung der Antikörper-Halbwertszeit und zur Reduzierung der Antikörper-Effektorfunktion und des potenziellen Risikos einer antikörperabhängigen Krankheitsverstärkung. Tixagevimab und Cilgavimab können gleichzeitig an nicht überlappende Regionen der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) von SARS-CoV-2 binden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination binden an das Spike-Protein mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten von KD = 2,76 pM, 13,0 pM und 13,7 pM, was die Interaktion der Wildtypvariante des Virus mit dem menschlichen ACE2-Rezeptor blockiert, wodurch es wiederum zu einer Blockade des Viruseintritts kommt und das SARS-CoV-2-Virus effektiv neutralisiert wird. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination blockierten die RBD-Bindung an den humanen ACE2-Rezeptor mit IC50-Werten von 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) bzw. 0,43 nM (65 ng/ml).
Antivirale Aktivität
In einem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationsassay an Vero-E6-Zellen neutralisierten Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 Isolat) mit EC50-Werten von 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) bzw. 65,9 pM (10 ng/ml). Diese In vitro-Werte korrelieren mit klinisch wirksamen In-vivo-Serumkonzentrationen von 2,2 µg/ml von EVUSHELD.
In zellbasierten Assays zeigten Tixagevimab und Cilgavimab keine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), keine komplementabhängige Zytotoxizität und keine Antikörperabhängige NK Zell Aktivierung (ADNKA).
Infektionsverstärkende Antikörper (ADE)
In vitro-Untersuchungen zeigten keine Aktivität infektionsverstärkender Antikörper (ADE, antibody-dependent enhancement).
Das Potenzial für ADE wurde auch in einem nicht-humanen Primatenmodell von SARS-CoV-2 unter Anwendung von EVUSHELD bewertet. Die intravaskuläre Anwendung vor der Virusinokulation führte zu einer dosisabhängigen Verbesserung aller gemessenen Parameter (virale Gesamt-RNA in der Lunge oder Nasenschleimhaut, infektiöse Viruskonzentrationen in der Lunge basierend auf TCID50-Messungen und Lungenschädigung und Pathologie basierend auf histologischen Messungen). Bei keiner der bewerteten Dosen, einschliesslich subneutralisierender Dosen von lediglich 0,04 mg/kg, wurde ein Hinweis auf eine Verstärkung der Krankheit beobachtet.
Antivirale Resistenz
SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurde seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3).
Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.
Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination.

a Bereich an reduzierter In vitro-Wirksamkeit über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionen und/oder Testlabors mit geeigneten Assays; mittlere Änderung der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist.
b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische Spike-Substitutionen ausser L452Q exprimieren, wurden getestet, einschliesslich Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden.
c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet, einschliesslich Alpha (+E484K oder S494P), das zusätzliche angegebene RBD-Substitutionen enthält, die nicht mehr oder in extrem geringen Mengen innerhalb dieser Abstammungslinien nachgewiesen werden.
d Keine Änderung: <10-fache Reduktion der Anfälligkeit.
e Omikron-Spike-Mutationen: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
f Es ist unwahrscheinlich, dass Tixagevimab und Cilgavimab zusammen gegen diese Variante wirksam sind.
NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptorbindungsdomäne.
Es ist möglich, dass Resistenz-assoziierte Varianten gegen Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination eine Kreuzresistenz gegen andere monoklonale Antikörper aufweisen, die an der RBD von SARS-CoV-2 angreifen. Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination behielten die Aktivität gegen Pseudoviren bei, die einzelne SARS-CoV-2-Spike Substitutionen enthielten (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V und Q493K), identifiziert in Neutralisations-Escape-Varianten anderer monoklonaler Antikörper gegen die RBD des SARS-CoV-2- Spike-Proteins.
Es ist nicht bekannt, wie Pseudovirus- oder authentische SARS-CoV-2-Daten zur Neutralisationsanfälligkeit mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.
Klinische Daten zur antiviralen Resistenz
In der PROVENT-Studie lagen an Tag 183 für 21 Teilnehmer (7 Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und 14 Teilnehmer, die ein Placebo erhielten) mit symptomatischer COVID-19-Infektion Sequenzierungsdaten vor, die bei Arztkonsultationen erhoben wurden. Die häufigsten bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % beobachteten Varianten waren zu diesem Zeitpunkt Alpha (insgesamt 5 Ereignisse; alle unter Placebo) und Delta (insgesamt 7 Ereignisse; 6 unter Placebo und 1 unter EVUSHELD), wobei auch 7 Sequenzen von Vorläufer-Stämmen beobachtet wurden (3 unter Placebo und 4 unter EVUSHELD).
In TACKLE standen für 748 von 904 Teilnehmern (382/452, die EVUSHELD bzw. 367/452, die Placebo erhielten) Daten zur Sequenzierung bei Studienbeginn zur Verfügung. Bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, einschliesslich Teilnehmer mit Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda und Mu.
Die Sensitivität dieser Varianten gegenüber EVUSHELD wurde in vitro mithilfe von Neutralisationstests mit rekombinanten Pseudoviren, die individuelle Spike-Substitutionen aufwiesen, getestet, und in allen Fällen zeigte sich eine < 10-fache Reduktion der Suszeptibilität. Für 256 der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer standen Baseline- und Follow-up-SARS-CoV-2-Spike-Sequenzen zur Verfügung.
Behandlungsbedingte Substitutionen (n=8) bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % wurden bei 9 der 256 Teilnehmer beobachtet. Die individuellen Auswirkungen von 7/8 behandlungsbedingten Substitutionen auf die Sensitivität gegenüber EVUSHELD wurden in vitro mithilfe von Pseudovirus-Neutralisationstests untersucht, und in allen Fällen zeigte sich eine < 5-fache Veränderung der Suszeptibilität.
Pharmakodynamik
In der PROVENT-Studie waren nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden Antikörpern an Tag 8, 29, 58, 92, 183 und 366 um das 19-, 23-, 18-, 14-, 6 und das 3- Fache höher als die im Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patienten gemessene GMT (GMT = 30,8).
In der TACKLE-Studie wurde nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD ein mehr als 5-facher Anstieg der GMT von neutralisierenden Antikörpern bis Tag 169 in der EVUSHELD-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet: 15,6-, 14,0-, 21,8-, 17,5- und 5,3-Faches der unter Placebo ermittelten Werte an Tag 6, 15, 29, 85 bzw. 169.
Immunogenität
In der PROVENT-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 %(403/3086) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
In der TACKLE-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,3 % (27/372), 12,7% (46/363) und 14,5% (54/373) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
Es wurde kein Hinweis für einen Zusammenhang zwischen ADA und einem Einfluss auf die PK oder Sicherheit beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
COVID-19- Prä-Expositionsprophylaxe
PROVENT war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen ≥18 Jahre untersucht wurde. Alle Teilnehmer waren Personen, für die ein erhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von Alter ≥60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde (aufgrund ihres Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses). Die Teilnehmer erhielten entweder eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) entsprechend 300 mg EVUSHELD (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab separat angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine durch ein Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.
Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren im EVUSHELD- und im Placebo-Arm ausgewogen. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (43 % der Teilnehmer waren 60 Jahre oder älter), 46 % der Teilnehmer waren weiblich, 73 % waren Weisse, 3,3 % Asiaten, 17 % Schwarze/Afroamerikaner und 15 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Von den 5'197 Teilnehmern hatten 78 % Komorbiditäten oder Merkmale, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 verbunden waren, einschliesslich immunsuppressiver Erkrankungen (< 1%), Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln (3 %), Diabetes (14 %), schwerer Fettleibigkeit (42 %), Herzerkrankungen (8 %), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (5 %), chronischer Nierenerkrankung (5 %) und chronischer Lebererkrankung (5 %).
Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.
Tabelle 4 Inzidenz von COVID-19 (Vollständiger Prä-Expositions-Analysesatz)

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Teilnehmer an der Analyse.
a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183 auftrat.
b 300 mg i.m. (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab).
Die Wirksamkeit war über die vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschliesslich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Komorbiditäten oder Merkmale zu Studienbeginn, die mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 in Verbindung gebracht werden.
Es gab eine statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von SARS-CoV-2 RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankungen oder Todesfällen jeglicher Ursache bei Teilnehmern, die EVUSHELD (12/3'441) im Vergleich zu Placebo (19/1'731) erhalten hatten, relative Risiko-Reduktion 69 % (95 % KI: 36, 85); p-Wert = 0,002.
Die Wirksamkeit wurde bei Teilnehmern bewertet, die zu Studienbeginn keine serologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion (SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper-negativ) aufwiesen. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion (symptomatisch oder asymptomatisch, SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper zu jedem Zeitpunkt nach Studienbeginn positiv) im Vergleich zu Placebo signifikant; SARS-CoV-2-Nukleokapsid-Antikörper beobachtet bei 0,7 % (21/3'123) der Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und bei 1,3 % (21/1'564) der Teilnehmer, die Placebo erhielten (relative Risiko-Reduktion 51 %, 95 % KI: 11, 73; p-Wert = 0,020).
Unter den Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse (definiert als SARS-CoV-2-RT-PCR-positive symptomatische Erkrankung, die mindestens durch entweder Pneumonie [Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate] oder Hypoxämie [SpO2< 90 % in Raumluft und/oder schwere Atemnot] und ein WHO Clinical Progression Scale Score von 5 oder höher charakterisiert ist) im Vergleich zu einem Ereignis (0,1 %) unter den Teilnehmern, die Placebo erhielten.
Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um post-hoc aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bereitzustellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risiko-Reduktion einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95 % KI 66-91), mit 11/3'441 [0,3 %] Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1'731 [1,8 %] Ereignissen im Placebo-Arm. Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.
Die Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum Auftreten der ersten SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach Verabreichung von EVUSHELD oder Placebo zeigten eine kontinuierliche Separierung ab Tag 5 über den gesamten Bebachtungszeitraum von 180 Tagen. Die Hazard Ratio ist mit 0,17 (95% CI: 0,08, 0,33) zugunsten des EVUSHELD-Arms mit einem p-Wert von weniger als 0,001. Während des in der Kaplan-Meier-Kurve dargestellten Zeitraums waren die Alpha-, Beta-, Gamma-, Epsilon- und Delta-Varianten von SARS-CoV-2 dominierend.
Behandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19
TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wurde. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale waren in den Behandlungs- und Placebogruppen vergleichbar. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter 46 Jahre (13 % der Probanden waren 65 Jahre oder älter), 50 % der Probanden waren weiblich, 62 % waren Weisse, 5,6 % Asiaten, 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner und 52 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner.
Die Mehrheit der Teilnehmer (84 %) war zu Beginn der Studie seronegativ und bei 90 % wurde ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf angenommen, definiert als entweder Personen im Alter von 65 Jahren oder älter bei Randomisierung oder Personen im Alter von < 65 Jahren, die mindestens eine Erkrankung oder einen anderen Faktor aufwiesen, der für sie ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf darstellte. Zu den Hochrisiko-Komorbiditäten gehörten: Fettleibigkeit (BMI ≥30) (43 %), Rauchen (aktuell oder früher) (40 %), Bluthochdruck (28 %), chronische Lungenerkrankung oder mittelschweres bis schweres Asthma (12 %), Diabetes (12 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall in der Vorgeschichte) (9 %), immunsupprimierter Zustand (durch Organtransplantation, Blut- oder Knochenmarktransplantation, Immunschwäche, HIV, Einnahme von Kortikosteroiden oder Einnahme anderer immunsuppressiver Arzneimittel) (5 %), Krebs (4 %), chronische Nierenerkrankung (2 %) oder chronische Lebererkrankung (2 %).
Zu Studienbeginn hatten 88 % der Patienten einen Wert von 2 auf der klinischen WHO-Progressionsskala und 12 % hatten einen Wert von 3 auf der klinischen WHO-Progressionsskala für COVID-19, die mediane Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 Tage.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19 wurde definiert als entweder Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax- oder Lungen-Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwere respiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-Progressionsskala. Primäre Endpunktereignisse traten bei 4,4 % (18/407) der mit EVUSHELD behandelten Patienten auf im Vergleich zu 8,9 % (37/415) der Patienten die Placebo erhielten, was eine statistisch signifikante (p = 0,010) 50 % (95 % KI 15, 71) Reduktion von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo zeigte (Tabelle 5).
Die relative Risikoreduktion nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn ist in Abbildung 1 dargestellt. Patienten, die zu Beginn ihres Krankheitsverlaufs behandelt wurden, schienen den grössten Behandlungsnutzen zu erzielen. Bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn seronegativ waren, reduzierte EVUSHELD das Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung oder des Todes jeglicher Ursache signifikant um 61 % (95 % KI 30, 79; p-Wert = 0,001) im Vergleich zu Placebo mit 14/ 347 (4 %) bzw. 36/345 (10 %) Ereignisse. Aufgrund der geringen Stichprobengröße kann keine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit bei seropositiven Patienten gezogen werden.
Tabelle 5 Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Teilnehmer, mFAS = Modified full analysis set
(modifizierter vollständiger Analysesatz), FAS = Full analysis set (vollständiger Analysesatz).
a. Ergebnisse eines CMH-Tests, stratifiziert nach Zeit ab Symptombeginn (≤5 vs. > 5 Tage) und Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf (hoch vs. niedrig).
b. 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab
Fehlende Antwortdaten wurden nicht zugerechnet
Die Ergebnisse des primären zusammengesetzten Endpunkts wurden durch das Auftreten von schwerem COVID-19 bestimmt. Bis Tag 29 wurden 7 Todesfälle gemeldet, 3 im EVUSHELD-Arm und 4 im Placebo-Arm. Von den 7 Todesfällen standen 2 nicht im Zusammenhang mit COVID 19. Beide gehörten zum EVUSHELD-Arm und trugen zum primären kombinierten Endpunkt bei.
Bei 3 (0,7 %) der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer und 11 (2,7 %) der mit Placebo behandelten Teilnehmer trat ein Atmungsversagen (definiert als Bedarf an mechanischer Beatmung, ECMO, nicht invasive Beatmung oder High-Flow-Nasenkanülen-Sauerstoffabgabe) auf (relative Risikoreduktion 72 %, 95 % KI: 0,25; 92).
Abbildung 1 Forest-Plot: Relative Risiko-Reduktion (RRR) nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn