Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportional zwischen 150 mg und 3000 mg Tixagevimab oder Cilgavimab nach einmaliger i.v.-Gabe und zwischen 300 mg bis 600 mg nach einmaliger i.m.-Gabe.
Absorption
Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen lag nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. (150 mg pro Antikörper) die vorhergesagte mediane (90%-Prädiktionsintervall [PI]) maximale Serumkonzentration (Cmax) von EVUSHELD bei 26,9 μg/ml (90%-PI: 12,6; 53,7), und die mediane Zeit bis Cmax (Tmax) betrug 19 Tage (90%-PI: 5; 45).
Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. (300 mg pro Antikörper) lag die vorhergesagte Cmax von EVUSHELD bei 53,9 μg/ml (90%-PI: 25,2; 107,3), die nach einer medianen Tmax von 19 Tagen (90%-PI: 5; 46) erreicht wurde.
Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 67,1 % für EVUSHELD, 61,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
Distribution
Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 l für Tixagevimab und 3,52 l für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 l für Tixagevimab und 1,82 l für Cilgavimab.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab, wie endogene IgG-Antikörper, über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebaut werden.
Elimination
Die Clearance (CL) betrug 0,0457 l/Tag für Tixagevimab und 0,0516 l/Tag für Cilgavimab mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 40,8 % bzw. 44,1 %. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit der Population betrug 78,6 Tage für Evusheld, 81,3 Tage für Tixagevimab und 84 Tage für Cilgavimab.
Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 24,5 μg/ml (90%-PI: 11,8; 44,8) am Tag 29 und 6,2 μg/ml (90%-PI: 1,8; 14,7)
am Tag 183. Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90%-PI: 23,6; 89,5) an Tag 29 und 12,5 µg/ml (90%-PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.
Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimab zwischen Teilnehmenden mit COVID-19 in TACKLE und den Teilnehmenden der Prophylaxestudien.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen.
Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab signifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N= 2399) oder mittelschwerer (N= 334) Nierenfunktionsstörung (beurteilt mittels eGFR und Kreatinin-Clearance bei der Baseline) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N= 24), um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen. Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab wird als gering angenommen.
Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab von mehreren Geweben durch proteolytischen Abbau in Aminosäuren und einen Umbau in andere Proteine katabolisiert werden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.
Ältere Patienten
Von den 4940 Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 17,6 % (N = 871) 65 Jahre oder älter und 3,2 % (N = 156) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied in der PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei Personen < 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Anhand von Populations-PK-Modellen und Simulationen wird erwartet, dass das empfohlene Dosierungsschema zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg führt, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinische Studie PROVENT aufgenommen wurden.
Patienten mit hohem Körpergewicht
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse wurde eine Abnahme der EVUSHELD Serumkonzentration mit zunehmendem Körpergewicht beobachtet. Nach einer Dosis von 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab liegt die erwartete durchschnittliche Serumkonzentration in einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von >95 kg um 37% tiefer als bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 65 kg.
Andere besondere Patientengruppen
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse hatten Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes und Immunschwäche keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab.