Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX79
Wirkungsmechanismus
Eflornithin ist ein Strukturanalogon von Ornithin. Es wirkt als irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase (ODC), eines Enzyms, das die Synthese von Polyaminen wie Putrescin, Spermidin und Spermin reguliert, die in fast allen lebenden Zellen vorkommen und eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und -differenzierung spielen.
Die Inhibition der ODC-Aktivität unterbricht die Polyaminsynthese und führt zu einer Hemmung von Wachstum und Zelldifferenzierung.
Polyamine sind ebenfalls für eine neoplastische Transformation von entscheidender Bedeutung. Die Inhibition der Polyaminsynthese durch Eflornithin führt bei einer Reihe von malignen und nicht malignen Säugetierzellen zu einem Wachstumsstillstand und hemmt nachweislich die Promotions- und Progressionsphase der Karzinogenese.
Pharmakodynamik
Durch die Behandlung mit Eflornithin nehmen die Tumorgrösse und die glykolytische Stoffwechselaktivität der Tumorzellen ab. Die Eflornithin-Expositions-Wirkungs-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktionen sind nicht bekannt, jedoch hat eine Eflornithin-Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine anhaltende Remission über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren (insgesamt 7 Jahre) gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Zulassungsstudie 3b
Die Wirksamkeit von Eflornithin bei der Behandlung von HRNB wurde in einer multizentrischen, offenen Einzelwirkstoffstudie bei Kindern und Jugendlichen mit HRNB in Remission untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei 4 Jahren mit einer Spanne von 1 bis 17 Jahren zu Studienbeginn (Studie 3b). Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: Stratum 1, HRNB-Patienten, definiert als Patienten mit teilweisem Ansprechen (PR) oder besser ohne Erkrankung im Knochenmark und metabolisch inaktiven Restläsionen, die innerhalb von 120 Tagen nach Ende der Standardtherapie, die mit einer Immuntherapie endet, in die Studie aufgenommen werden, oder Stratum 2, HRNB-Patienten die PR erreicht haben oder besser, nach refraktärer Therapie oder Rückfall. Insgesamt wurden 141 Patienten in die Studie 3b aufgenommen, davon 106 in Stratum 1 und 35 in Stratum 2 (28 mit Rezidiv und 7 mit refraktärer Therapie). Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Fortschreiten der Krankheit, Rezidiv, Zweitkrebs oder Tod aus beliebiger Ursache. Ihr wichtigster sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), definiert als Tod aufgrund einer beliebigen Ursache. Die Studie 3b war prospektiv angelegt, um die Ergebnisse mit den in der Fachliteratur unten angegebenen EFS-Raten zu vergleichen.
Die EFS- und OS-Ergebnisse für eine Untergruppe von Patienten in Studie 3b wurden mit einer externen Kontrolldatenbank aus der Studie ANBL0032 verglichen, die von der Children's Oncology Group, USA, bereitgestellt wurde. An der Studie ANBL0032 nahmen HRNB-Patienten teil, die zuvor eine Induktions- und Konsolidierungstherapie erhalten hatten und vor der autologen Stammzelltransplantation mindestens ein partielles Ansprechen (ohne Berücksichtigung des Knochenmarks) erreicht hatten. Die Patienten wurden mit einem Immuntherapie-Erhaltungsschema aus Dinutuximab, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Interleukin-2 und cis-Retinsäure behandelt und bis zu insgesamt 10 Jahren nachbeobachtet.
Extern kontrollierte Studie
Für eine vergleichende Analyse der Studie 3b und der Studie ANBL0032 wurden Patienten aus beiden Studien ausgewählt, die mindestens ein partielles Ansprechen auf der Grundlage von Bildgebungsuntersuchungen erreicht hatten und bei denen am Ende der Up-Front-Behandlung (bestehend aus Induktions-, Konsolidierungs- und Dinutuximab-Immuntherapie-Erhaltungstherapie) kein EFS-Ereignis auftrat, bevor die Eflornithin-Therapie (für Studie 3b) begonnen wurde, oder für mindestens 30 Tage nach Ende der Immuntherapie (für Studie ANBL0032). Insgesamt 90 mit Eflornithin behandelte Patienten aus der Studie 3b und insgesamt 270 Patienten aus der Studie ANBL0032 wurden auf der Grundlage eines Propensity-Score-Algorithmus im Verhältnis 1:3 für einen Vergleich der EFS- und OS-Ergebnisse ausgewählt.
Die demografischen Merkmale der primären Analysepopulation (N= 360) waren: 59 % männlich; mittleres Alter bei der Diagnose 3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 20,1); 87,8 % Weisse, 6,4 % Schwarze, 4,4 % Asiaten und 1,4 % andere. Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung im Stadium 4 (86 %) und bei 44 % der Tumore wurde eine MYCN-Amplifikation beobachtet. Das Ansprechen auf die Immuntherapie endete mit einem kompletten Ansprechen (CR; 87 %), einem sehr guten partiellen Ansprechen (VGPR; 8 %) oder einem partiellen Ansprechen (PR; 5 %).
Die Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6 Vergleich der Wirksamkeit in Studie 3b versus Studie ANBL0032 PER-Analyse der externen Kontrolle

KME1 Kaplan-Meier-Schätzung