InteraktionenAuswirkungen von Pirtobrutinib auf andere Arzneimittel
Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme: In vitro hemmt Pirtobrutinib CYP2C8, CYP2C9, CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. In vitro induziert Pirtobrutinib CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 und CYP2C19.
Transporter-Systeme: In vitro hemmt Pirtobrutinib P-gp und BCRP, jedoch nicht OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K.
Tabelle 2. Klinische Auswirkungen von Pirtobrutinib auf andere Arzneimittel
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Begleit-medikation
(Enzym oder Transporter)
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Dosierung der Begleitmedikation
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Dosierung von Pritobrutinib
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GMRa (90% KIb)
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Dosierungsempfehlung für die Begleitmedikation
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Cmax
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AUC0-inf
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Midazolam
(CYP3A-Substrat)
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Midazolam
250 µg IV
Einzeldosis
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200 mg QD
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0.99
(0.83, 1.18)
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1.12
(1.04, 1.21)
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Bei Substraten, bei denen geringe Konzentrations-änderungen das Risiko für unerwünschte Ereignisse erhöhen, sind die Empfehlungen in deren Fachinformation zur Anwendung in Kombination mit Inhibitoren von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp oder BCRP zu beachten.
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Midazolam
500 µg oral
Einzeldosis
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200 mg QD
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1.58
(1.40, 1.78)
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1.70
(1.55, 1.86)
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Coffein
(CYP1A2-Substrat)
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Coffein
200 mg Einzeldosis
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200 mg QD
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0.99
(0.93, 1.05)
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0.94
(0.91, 0.98)
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S-Warfarin
(CYP2C9-Substrat)
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Warfarin
10 mg
Einzeldosis
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200 mg QD
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1.02
(0.97, 1.06)
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1.11
(1.08, 1.14)
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Omeprazol
(CYP2C19-Substrat)
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Omeprazol
40 mg
Einzeldosis
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200 mg QD
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1.49
(1.31, 1.70)
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1.56
(1.35, 1.80)
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Repaglinid
(CYP2C8-Substrat)
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Repaglinid
0.5 mg
Einzeldosis
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200 mg QD
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1.98
(1.62, 2.43)
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2.30
(1.86, 2.84)
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Digoxin
(P-gp-Substrat)
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Digoxin
0.25 mg
BID/QDd
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200 mg
Einzeldosis
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1.51
(1.32, 1.73)
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1.17
(1.11, 1.23)c
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200 mg QD
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1.55
(1.35, 1.78)
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1.35
(1.29, 1.42)c
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Rosuvastatin
(BCRP-Substrat)
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Rosuvastatin
20 mg
Einzeldosis
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200 mg
Einzeldosis
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2.43
(2.18, 2.71)
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2.18
(2.00, 2.37)
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200 mg QD
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2.46
(2.20, 2.75)
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2.40
(2.21, 2.62)
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a GMR – Verhältnis der geometrischen Mittelwerte definiert als die Exposition (maximale Konzentration oder Fläche unter der Kurve AUC) gegenüber der Begleitmedikation bei Anwendung mit Pirtobrutinib dividiert durch die Exposition gegenüber der Begleitmedikation ohne Pirtobrutinib
b KI = Konfidenzintervall
c AUCtau
d BID (zweimal täglich) an Tag 1, anschliessend QD (einmal täglich).
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
Metabolisierende Enzyme: In vitro ist Pirtobrutinib ein Substrat von CYP3A4, UGT1A8 und UGT1A9.
Transporter-Systeme: In vitro ist Pirtobrutinib ein Substrat von P-gp und BCRP, jedoch nicht von OCT1, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP. Pirtobrutinib ist kein Substrat der hepatischen Transporter.
Tabelle 3. Klinische Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Pirtobrutinib
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Begleitmedikation (Enzym oder Transporter)
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Dosierung der Begleitmedikation
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Dosierung von Pirtobrutinib
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GMRa (90% KIb)
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Dosierungsempfehlung für Pirtobrutinib
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Cmax
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AUC0-inf
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Itraconazol
(Starker CYP3A-Inhibitor und P-gp-Inhibitor)
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200 mg Itraconazol BID (zweimal täglich) an Tag 1, danach QD (einmal täglich) über 10 Tage.
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200 mg
Einzeldosis
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1.04 (0.95, 1.13)
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1.49 (1.40, 1.58)
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Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn sich die Kombination mit einem starken CYP3A-Inhibitor nicht vermeiden lässt, ist die Dosis um 50 mg zu reduzieren. Wenn die derzeitige Dosis 50 mg einmal täglich beträgt, ist die Behandlung während der Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors zu unterbrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Anwendung in Kombination mit P-gp-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Ergebnisse nach einer Einzeldosis Rifampicin).
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Verapamilc
(moderater CYP3A-Inhibitor)
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80 mg dreimal täglich
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200 mg QD
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1.21 (1.20, 1.22)
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1.30 (1.29, 1.32)d
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Bei Anwendung in Kombination mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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Diltiazemc
(moderater CYP3A-Inhibitor)
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60 mg dreimal täglich
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200 mg QD
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1.14 (1.13, 1.14)
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1.20 (1.19, 1.21)d
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Rifampicin
(OATP1B-/P-gp-Inhibitor und starker CYP3A-Induktor)
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600 mg Rifampicin QD über 16 Tage (Tage 8 bis 23)
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200 mg
Einzeldosis
Tag 8
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0.93 (0.87, 1.00)
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0.97 (0.94, 1.00)e
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Bei Anwendung in Kombination mit OATP1B- und P-gp-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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200 mg
Einzeldosis
Tag 17
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0.58 (0.54, 0.62)
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0.29 (0.27, 0.32)
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Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
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Efavirenzc
(Moderater CYP3A-Induktor)
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600 mg QD
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200 mg QD
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0.67
(0.65, 0.69)
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0.51
(0.48, 0.54)d
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Wenn die Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Induktor unvermeidbar ist und die derzeitige Dosis 200 mg einmal täglich beträgt, ist die Dosis auf 300 mg zu erhöhen. Beträgt die derzeitige Dosis 50 mg oder 100 mg einmal täglich, ist die Dosis um 50 mg zu erhöhen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
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Bosentanc
(moderater CYP3A-Induktor)
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125 mg BID
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200 mg QD
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0.80
(0.79, 0.81)
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0.73
(0.72, 0.75)d
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Omeprazol (Substanz zur Reduktion der Magensäure)
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40 mg QD
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200 mg
Einzeldosis
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1.01 (0.86, 1.18)
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1.11 (1.02, 1.22)
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Bei Anwendung in Kombination mit Substanzen zur Reduktion der Magensäure ist keine Dosisanpassung erforderlich.
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a GMR – Verhältnis der geometrischen Mittelwerte definiert als die Exposition (maximale Konzentration oder Fläche unter der Kurve AUC) gegenüber Pirtobrutinib bei Anwendung mit der Begleitmedikation dividiert durch die Exposition gegenüber Pirtobrutinib ohne Begleitmedikation
b KI = Konfidenzintervall
c Prognostizierte Interaktion basierend auf PBPK Modellierung
d GMR der AUCtau
e GMR der AUC0-24h
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