Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit maligner Erkrankung beschrieben. Nach Einmalgabe von 300 mg bis 800 mg oral (das 1.5- bis 4-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) und nach einmal täglichen Anwendungen von Dosierungen im Bereich von 25 – 300 mg (das 0.125- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosierung) stiegen Exposition (AUC) und Cmax von Pirtobrutinib proportional. Das Steady state wurde innerhalb von 5 Tagen mit einmal täglicher Anwendung erreicht, die mittlere (CV%) Akkumulationsrate betrug 1.63 (26.7%) auf Basis der AUC nach Gabe einer Dosis von 200 mg. Nach Anwendung der empfohlenen Dosis betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC und Cmax von Pirtobrutinib im Steady state 91'300 h*ng/ml (41%) und 6'460 ng/ml (26%). Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der AUC0-24 und Cmax von Pirtobrutinib im Zyklus 1 Tag 8 betrugen 81'800 h*ng/ml (66.6%) und 3'670 ng/ml (89.5%).
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirtobrutinib nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg betrug bei gesunden Probanden 85.5%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug bei Patienten mit Krebserkrankung und auch bei gesunden Probanden etwa 2 Stunden.
Einfluss von Nahrung
Bei gesunden Probanden verringerte eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit die Cmax von Pirtobrutinib um 23% und verzögerte die tmax um 1 Stunde. Es gab keine Auswirkung auf die AUC von Pirtobrutinib.
Distribution
Das mittlere scheinbare zentrale Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Patienten mit Krebserkrankung 32.8 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96% und war zwischen 0.5 und 50 µM konzentrationsunabhängig. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0.79.
Metabolismus
Der Metabolismus von Pirtobrutinib erfolgt in-vitro überwiegend durch CYP3A4 und direkter Glucuronidierung durch UGT1A8 und UGT1A9.
Elimination
Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2.02 l/h bei einer effektiven Halbwertszeit von etwa 19 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Pirtobrutinib 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung hatten Alter (Bereich 27–95 Jahre), Geschlecht (394 Männer und 201 Frauen), Körpergewicht (Bereich 35.7–152.5 kg) und Herkunft (weiss 86%, asiatisch 7%) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.
Die Auswirkungen anderer Herkünfte oder ethnischer Abstammungen auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib sind nicht bekannt.
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie zu Leberfunktionsstörungen zeigte eine Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, B und C) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib im Vergleich zu normaler Leberfunktion.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebs gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin = obere Grenze von normaler (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jeder AST), mässiger (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und jeder AST), oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und etwaige AST) Leberfunktionsstörung.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einmalgabe von 200 mg oral bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min) stieg die AUC von Pirtobrutinib um 62% und die mittlere ungebundene AUC um 68% im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Teilnehmern mit leichter (eGFR 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirtobrutinib. Die Auswirkungen einer dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib sind nicht bekannt.