Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX24
Wirkungsmechanismus
Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4 Antikörper, welcher sowohl an den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen als auch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet. BCMA wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen Multiplen Myeloms sowie von B-Zellen im Spätstadium und Plasmazellen exprimiert. Die Bindung an T-Zellen und BCMA führt zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschliessenden Lyse der BCMA+ Zellen.
Pharmakodynamik
Im ersten Monat der Behandlung mit Teclistamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
Innerhalb eines Monats zeigte sich bei der Mehrheit der ansprechenden Patienten eine Verringerung des löslichen BCMA.
Immunogenität
Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=238), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.4 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab.
Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Es wurde keine klinische QT-Studie durchgeführt. Bei der empfohlenen Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) von TECVAYLI wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung berichtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-1) untersucht. Sie schloss Patienten ein, die zuvor bereits mindestens drei Therapienlinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3,5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), einem Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan verabreicht, gefolgt von der Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg TECVAYLI subkutan einmal wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Bei Patienten, die über mindestens 6 Monate mindestens ein vollständiges Ansprechen (CR oder besser) zeigten, konnte die Dosierungshäufigkeit auf 1.5 mg/kg subkutan alle zwei Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität reduziert werden (siehe Dosierung/Anwendung - Empfohlenes Dosierungsschema).
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 163 Patienten, bestehend aus 125 Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie und 38 Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre), wobei 13 % der Patienten ≥75 Jahre waren; 58 % waren männlich; 82 % waren weiss,14 % waren schwarz, 2 % waren Asiaten. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 50 % im Stadium I, 34 % im Stadium II und 16 % im Stadium III. Eine Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14; 16)) lag bei 26 % der Patienten vor. 19 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten eine vorherige Stammzelltransplantation erhalten, 23 % eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR; primärer Endpunkt), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG 2016-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 8, Stichtag 07. September 2021).

In einer separaten Auswertung des primären Endpunkts für Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) betrug die ORR 61.6 % (77/125; 95 % KI: 52.5 %, 70.2 %) und für Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie 42.1 % (16/38; 95 % KI: 26.3 %, 59.2 %), bei einem medianen Follow-up von 6.5 bzw. 6.1 Monaten.
Bei einem aktualisierten klinischen Cut-off am 16. März 2022 nach einem medianen Follow-up von 12.7 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=163) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8.8 Monate (95 % KI: 5.8 bis 11.5 Monate). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.2 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 12.9 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE) und das mediane PFS 9.8 Monate (95 % KI: 6.8 bis 16.0 Monate). Das geschätzte mediane OS war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.1 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=38) nach einem medianen Follow-up von 12.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR war nicht abschätzbar und das mediane PFS war 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis NE). Das geschätzte mediane OS war bei 14.4 Monaten (95 % KI: 8.3 bis NE) noch nicht reif.
Beim finalen klinischen Cut-off am 22 August 2023 nach einem medianen Follow-up von 29.4 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=165) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 18.7 Monate (95 % KI: 14.5 bis 28.4) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 9.2 Monate (95 % KI: 6.9 bis 13.8). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 17.7 Monaten (95 % KI: 13.1 bis 26.3).
Beim finalen klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 29.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 21.6 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane PFS 10.8 Monate (95 % KI: 7.6 bis 16.2). Das geschätzte mediane OS lag bei 19.8 Monaten (95 % KI: 12.7 bis 29.9).
Beim finalen klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=40) nach einem medianen Follow-up von 28.0 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR 14.8 Monate (95 % KI: 8.0 bis 22.6) und das mediane PFS 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis 11.6). Das geschätzte mediane OS lag bei 15.5 Monaten (95 % KI: 8.3 bis 27.9).