ZusammensetzungWirkstoffe
Fesoterodinfumarat.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Glyceroldibehenat, Hypromellose, Talkum, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E171), Glycerolmonocaprylocaprat, Natriumdodecylsulfat, Indigocarmin (E132)
Zusätzlich für die 8 mg Retardtabletten:
Eisenoxid rot (E172).
Die 4 mg Tabletten enthalten 127.13 mg Lactose und 0.05 mg Natrium.
Die 8 mg Tabletten enthalten 124.13 mg Lactose und 0.05 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der hyperaktiven Blase (overactive bladder, OAB) mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Hyperaktive Blase bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
Art der Anwendung
Fesoterodin-Mepha Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.
Versäumte Einnahme
Wird eine Dosis versäumt, so sollte die vergessene Einnahme so schnell wie möglich eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Es darf jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Fesoterodin zur Therapie der hyperaktiven Blase wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/d nicht überschritten werden.
Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Fesoterodin-Mepha kontraindiziert.
Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.
Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»)
Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
Kontraindikationen·Harnretention.
·Myasthenia gravis.
·unbehandeltes Engwinkelglaukom.
·verzögerte Magenentleerung.
·toxisches Megakolon.
·schwere Colitis ulcerosa.
·schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
·Überempfindlichkeit gegenüber Fesoterodin oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Fesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
In klinischen Studien schienen poor metaboliser für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker unerwünschter Wirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B.Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
Nach Einnahme von Fesoterodin wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Fesoterodin-Mepha sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
Fesoterodin-Mepha sollte in den folgenden Situationen mit Vorsicht eingesetzt werden:
·obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
·obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
·verminderte gastrointestinale Motilität.
·Hiathushernie.
·autonome Neuropathie.
·behandeltes Engwinkelglaukom.
·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
·leichte oder moderate Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
·gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Inhibitors (vgl. «Interaktionen»).
Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
Hilfsstoffe
Fesoterodin-Mepha Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Cobicistat, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Mässige CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Fluconazol 200 mg zweimal täglich führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um 19% bzw. 27%.
CYP2D6-Inhibitoren
Mögliche Interaktionen mit CYP2D6-Inhibitoren wurden klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern waren die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer höheren Exposition und zu unerwünschten Ereignissen führen. Eine Dosisreduktion auf 4 mg kann erforderlich sein.
CYP3A4-Induktoren
Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin mit Rifampicin 600 mg einmal täglich führte zu einer Reduktion von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten von Fesoterodin um ca. 70% bzw. 75%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird daher nicht empfohlen.
Einfluss von Fesoterodin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
Orale Antikoagulantien
Die gleichzeitige Gabe von Fesoterodin (8 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Warfarin (25 mg) hatte keinen relevanten Einfluss auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Gabe von 8 mg Fesoterodin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.03 mg, Levonorgestrel 0.15 mg) und war mit keiner relevanten Veränderung der Plasmaspiegel von Estradiol, Progesteron, FSH und LH verbunden. Die Wirksamkeit kombinierter Kontrazeptiva mit den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird wahrscheinlich durch Fesoterodin nicht beeinträchtigt. Andere Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Fesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fesoterodin-Mepha sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Fesoterodin-Mepha nicht zu stillen.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden Humandaten aufmerksam gemacht und Fesoterodin-Mepha nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenBisher liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenAufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Obstipation.
Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 erwachsenen Patienten mit OAB, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge, Pharynxödem).
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit, Hypoästhesien.
Augenerkrankungen
Häufig: trockene Augen.
Gelegentlich: Verschwommensehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: trockener Rachen.
Gelegentlich: pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe.
Gelegentlich: Flatulenz.
Leber und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: trockene Haut, Rash (einschliesslich Exanthem mit Pruritus, Dermatitis und erythematösem, makulösem oder bläschenbildendem Exanthem), Pruritus.
Selten: Urtikaria.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie.
Gelegentlich: verzögertes Wasserlassen, Restharnbildung, Harnverhalt.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Müdigkeit.
In klinischen Studien mit Fesoterodin wurden Einzelfälle von markanten Leberenzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Inzidenz nicht von jener in der Placebogruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Eine Überdosierung mit antimuskarinischen Wirkstoffen wie Fesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (z.B. Tachykardie, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit) führen.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen sollten eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hypokaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
Darüber hinaus sollten anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:
·schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
·respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
·Tachykardie: Betablocker
·Harnretention: Katheterisierung
·starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G04BD11
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Er wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), dem aktiven Hauptmetaboliten, hydrolysiert.
Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
Sicherheitspharmakodynamik
Effekt auf das QTc-Intervall
Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.
Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug unter 4, 8 und 12 mg Fesoterodin) 1.9%, 1.3% bzw. 1.4% gegenüber 1.5% unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
Klinische Wirksamkeit
Hyperaktive Blase bei Erwachsenen
Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe in beiden Studien jeweils eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94; Placebo: -1.02 und -1.02). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% bzw. 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79.0% bzw. 74.2%; Placebo 53.4% bzw. 45.1%).
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.
Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMT) beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady-State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
Distribution
Die Proteinbindung von 5-HMT beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.
Metabolismus
Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten 5-HMT hydrolysiert. 5-HMT unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Metabolisierung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Mittlere Cmax und AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
Elimination
Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen jüngeren (Durchschnittsalter 30 Jahre) und älteren (Durchschnittsalter 68 Jahre) gesunden männlichen Probanden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fesoterodin nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen männlichen und weiblichen Probanden.
Präklinische DatenIn präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.
Supratherapeutische Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Fesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.
Reproduktionstoxizität
Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Exposition des ungefähr 5- bis 19-Fachen unter der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended human dose, MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als unter der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer68790 (Swissmedic).
PackungenFesoterodin-Mepha 4 mg, Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
Fesoterodin-Mepha 8 mg, Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel.
Stand der InformationDezember 2023.
Interne Versionsnummer: 4.1
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