Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Toxizitätsstudien wurden Ratten bis zu 6 Monate und Hunden bis zu 9 Monate orale Tagesdosen von Acalabrutinib verabreicht. Es wurden dabei Expositionsmengen toleriert, welche die therapeutische Exposition im Menschen in der empfohlenen Dosis überstiegen (1,1 fach bei Ratten, 8,2-fach bei Hunden, basierend auf der AUC).
Bei Ratten wurden bei einer AUC, die dem ≥7-fachen der empfohlenen Humandosis entsprach, renale Effekte einschliesslich tubulärer Degeneration beobachtet. Bei Ratten, die dem 4,2-fachen der empfohlenen Humandosis ausgesetzt waren, waren die renalen Effekte reversibel mit vollständiger Erholung. Bei Ratten, die höheren Expositionen (6,8-fach oder höher) ausgesetzt waren, waren die Effekte nur teilweise reversibel.
Bei Ratten wurden dosisabhängige, reversible Leberbefunde einschliesslich Hepatozytennekrose nach Expositionen in Höhe des ≥4,2-fachen der empfohlenen Humandosis beobachtet.
Bei Ratten, die Dosen exponiert waren, welche dem ≥6,8-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurde eine kardiale Toxizität (myokardiale Blutung, Entzündung, Nekrose) beobachtet. Diese Ratten starben während der Studie. Die Reversibilität der Herzbefunde konnte nicht untersucht werden, da diese nur bei Dosen oberhalb der maximalen verträglichen Dosis (MTD) beobachtet wurden. Bei Expositionen, die dem 4,2-fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprachen, wurden keine kardialen Toxizitäten beobachtet.
Genotoxizität/Mutagenität
Acalabrutinib zeigte weder im Rückmutationstest an Bakterien noch in vitro im Chromosomen-Aberrationstest oder in vivo im Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Mutagenität.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Acalabrutinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei Expositionen in Höhe des 10- bzw. 9-Fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erzielten Exposition (AUC) konnten keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt werden.
In einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib ab 14 Tagen vor der Paarung bis zum Gestationstag (GD) 17 in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg an weibliche Ratten verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung und das Überleben beobachtet. Die AUC bei oralen Tagesdosen von 200 mg/kg betrug etwa das 9-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden im Plasma von Ratten-Feten nachgewiesen.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde Acalabrutinib trächtigen Kaninchen während der Organogenese (GD 6 – GD 18) in oralen Tagesdosen von bis zu 200 mg/kg verabreicht. Unter Expositionen, die beim Muttertier eine Toxizität verursachten (Tagesdosen von ≥100 mg/kg) und etwa dem 2,4-fachen der beim Menschen durch die empfohlene Dosis erzielten Exposition entsprachen, wurden verringertes fetales Körpergewicht und eine verzögerte Ossifikation beobachtet. In einer Reproduktionsstudie wurde bei Ratten unter Expositionen in Höhe des >2,3-fachen der durch 100 mg zweimal täglich erzielten klinischen Exposition Dystokie (verlängerte/schwierige Geburt) beobachtet.
Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Acalabrutinib trächtigen Tieren während der Organogenese, Geburt und Laktation in Dosen von 50, 100 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag wurden Dystokie (verlängerte oder starke Wehen) und Mortalität der Jungen beobachtet. Die AUC bei 100 mg/kg/Tag betrug bei trächtigen Ratten etwa das 2-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten. In der F1-Generation wurden bei 150 mg/kg/Tag auch unterentwickelte Nierenpapillen beobachtet, die AUC betrug etwa das 5-fache der AUC bei Patienten, die etwa alle 12 Stunden 100 mg erhielten.