Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D11AH04
Wirkungsmechanismus
Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht genau bekannt.
Pharmakodynamik
Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.
Alitretinoin zeigte beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem (r-sCHE) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase 3-Studien untersucht. Eingeschlossen waren Patienten, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf starke topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber starken topischen Kortikosteroiden aufwiesen.
Primärer Endpunkt dieser Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem ein. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
Tabelle 1: Ergebnisse: Primäre Endpunkte

Behandlungswiederholung
In einer weiteren Phase III-Studie (BAP00091 – Kohorte A) wurden Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus bei Patienten untersucht, die in Studie BAP00089 zunächst auf die Behandlung angesprochen hatten, dann aber innerhalb von 24 Wochen ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in Gruppen randomisiert, die entweder die gleiche Dosis wie bei der Erstbehandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo erhielten (n=70 Alitretinoin, n=47 Placebo). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die vorher auf Alitretinoin ansprachen, von einem zweiten Behandlungszyklus profitieren könnten.
Dauer der Behandlung
Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346, sowie der Kohorte A aus der Follow-up Studie BAP00091 (siehe oben) zeigte, dass nach Erreichen symptomfreier oder annähernd symptomfreier Hände kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird empfohlen, bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, die Behandlung zu beenden.
Wirksamkeit bei älteren Patienten
In einem longitudinalen Dosis-Wirkungs-Modell an den Daten der klinischen Wirksamkeitsstudien sprachen ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung an und wiesen eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit auf. Gleichzeitig war in dieser Altersgruppe jedoch die Wahrscheinlichkeit erhöht, nach 12-16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.