Pharmakokinetik

Absorption
Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
Alitretinoin sollte daher einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
Nach Verabreichung von Alitretinoin 30 mg 1 x tgl. mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von 40% lag die mediane Tmax bei 4 Stunden, die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei 177 ng/mL und die mittlere Exposition (AUC(0-τ)) bei 405 ng*hr/mL.
Cmax und AUC gegenüber Alitretinoin nehmen mit steigenden Einzeldosen über den Bereich von 5 bis 150 mg zu. Die AUC-Werte von Alitretinoin steigen bei Tagesdosen (einmal täglich) von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die Cmax von Alitretinoin kann mit steigenden Dosen weniger als proportional zunehmen.
Distribution
Alitretinoin wird zu 99.1% an Plasmaproteine gebunden. Es wird geschätzt, dass das Distributionsvolumen von Alitretinoin grösser als das extrazelluläre Volumen (>14L), aber geringer als das Gesamtkörperwasser ist.
Metabolismus
Alitretinoin wird durch die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C8 und 3A4 metabolisiert und in 4-oxo- Alitretinoin umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in Tretinoin (bzw. Isotretinoin) und ihre 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Aufnahme von Alitretinoin ist 4-oxo-Alitretinoin der am häufigsten beobachtete aktive zirkulierende Metabolit mit einer AUC im Bereich von >70% der AUC der Muttersubstanz. Die Isomere von Alitretinoin (Tretinoin, Isotretinoin) und 4-oxo-Alitretinoin (4-oxo-Tretinoin und 4-oxo-Isotretinoin) spielen eine untergeordnete Rolle mit einer Exposition, die <12% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz ausmacht. 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert.
Es wurden keine konsistenten zeitabhängigen Veränderungen (weder Induktion noch Akkumulation) bei der Pharmakokinetik von Alitretinoin oder dessen gemessenen Metaboliten beobachtet.
Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Behandlungsende zu den endogenen Konzentrationen zurück.
Elimination
Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden.
Die in Urin und Faezes am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.
Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden bei Alitretinoin und 10 Stunden bei 4-oxo-Alitretinoin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es existieren nur beschränkte Daten über die Pharmakokinetik bei älteren Patienten (n=6 über 60 Jahre und n=3 über 65 Jahre), es scheint jedoch kein Zusammenhang zwischen höherem Alter und den dosisnormalisierten AUC- bzw. Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin zu bestehen.
Geschlecht
AUC- und Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin wiesen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.
Nierenfunktionsstörungen
Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4-oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine ausreichenden Daten vor.
Körpergewicht bzw. BMI
Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.