Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA03, selektive Immunsuppressiva.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Atgam besteht aus Antikörpern, die eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine auf der Oberfläche von Lymphozyten binden. Zudem bindet Atgam an Granulozyten, Thrombozyten und Knochenmarkzellen. Der Mechanismus der Atgam-induzierten Immunsuppression wurde nicht ermittelt. Veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass der primäre Mechanismus dahinter die Depletion der zirkulierenden Lymphozyten ist, wobei hierbei vor allem T-Lymphozyten entfernt werden. Die Depletion der Lymphozyten wird eventuell durch die komplementabhängige Lyse und/oder aktivierungsinduzierte Apoptose verursacht. Zudem wird die Immunsuppression möglicherweise durch die Bindung von Antikörpern an Lymphozyten vermittelt, die zu einer partiellen Aktivierung und Induktion der T-Lymphozyten-Anergie führt.
Der Mechanismus der Therapie mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie wird seiner immunsuppressiven Wirkung zugeschrieben. Ausserdem stimuliert Atgam direkt das Wachstum hämatopoetischer Stammzellen und die Freisetzung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie Interleukin-3 und Granulozyten-/ Monozyten-Kolonien-stimulierender Faktor.
Klinische Wirksamkeit
Die Anwendung von Atgam zur Behandlung einer moderaten bis schweren aplastischen Anämie basiert auf 5 klinischen Studien sowie veröffentlichten Berichten.
Atgam wurde in 5 klinischen Studien untersucht, an denen insgesamt 332 Patienten mit aplastischer Anämie teilnahmen, die für die Wirksamkeit auswertbar waren, einschliesslich Patienten mit aplastischer Anämie mit idiopathischer oder vermuteter immunologischer Ätiologie, sekundärer Ätiologie einschliesslich Posthepatitis, Schwangerschaft, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und anderer Ursachen. 252 dieser Patienten wurden mit Atgam 160 mg/kg behandelt, das in gleichverteilten Dosen über 4, 8 oder 10 Tage verabreicht wurde. 115 Patienten (46%) erhielten Atgam als einziges Immunsuppressivum, während 137 Patienten (54%) gleichzeitig CsA verabreicht wurde.
Die Ansprechrate in den einzelnen Studien lag zwischen 39% und 68%, wobei die höheren Raten in den neueren Studien, die CsA einschlossen, zu verzeichnen waren (siehe Tabelle 2). Atgam hat Fälle von teilweiser oder vollständiger hämatologischer Erholung und verbessertem Überleben bei Patienten mit aplastischer Anämie mit bekannter oder vermuteter immunologischer Ätiologie induziert, die für eine Knochenmarktransplantation ungeeignet sind.
160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 8 oder 10 Tage - Studie 3-197, Studie 3-198, Studie 5000
In 3 kontrollierten klinischen Studien, die in den 1980er-Jahren abgeschlossen wurden, wurde 115 auswertbaren Patienten mit moderater (Studie 3–197 und Studie 5000) bis schwerer (alle 3 Studien) aplastischer Anämie, die keine Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation waren, über 8 Tage oder 10 Tage eATG mit 160 mg/kg verabreicht; das Alter der Patienten lag zwischen 1 und 76 Jahren. Die Ansprechraten einer hämatologischen Antwort für mit eATG behandelte Patienten lagen in diesen drei Studien zwischen 39% und 52% und die Überlebensraten bei mindestens 50%.
Es wird empfohlen, Patienten mit moderater aplastischer Anämie mit Atgam zu behandeln, wenn sie transfusionsabhängig sind, bluten, eine Infektion haben oder aus Gründen der Lebensführung behandelt werden müssen.
160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage - Scheinberg 2009
Insgesamt 77 Patienten im Alter von 4 bis 78 Jahren mit schwerer aplastischer Anämie nahmen an einer prospektiven, randomisierten Studie teil, in der eATG/CsA/Sirolimus mit der standardmässigen eATG/CsA-Immunsuppressionstherapie verglichen wurde. 35 Patienten erhielten eATG/CsA/Sirolimus und 42 Patienten erhielten standardmässig eATG/CsA. Equines ATG wurde intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag über 4 Tage verabreicht. CsA wurde in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren) über 6 Monate verabreicht. Basierend auf der Randomisierung wurde Sirolimus oral in einer Dosis von 2 mg/Tag für Erwachsene und 1 mg/m2/Tag für Kinder (<40 kg) über 6 Monate verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war die hämatologische Ansprechrate nach 3 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
Nach einer geplanten Zwischenanalyse von 30 beurteilbaren Patienten in jedem Studienarm wurden keine weiteren Patienten in den Studienarm mit eATG/CsA/Sirolimus eingeschlossen, da die bedingte Teststärke (conditional power) für die Ablehnung der Nullhypothese weniger als 1% betrug. Die Gesamtansprechrate lag nach 3 Monaten bei 37% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 57% für eATG/CsA sowie nach 6 Monaten bei 51% für eATG/CsA/Sirolimus und bei 62% für eATG/CsA. Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren lag bei Patienten im eATG/CsA/Sirolimus-Arm bei 97% und im eATG/CsA-Arm bei 90%. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
Scheinberg 2011
Insgesamt 120 nicht vorbehandelte Patienten (60 pro Studienarm) mit schwerer aplastischer Anämie im Alter von 2 bis 77 Jahren erhielten randomisiert entweder 4 Tage eATG in einer Dosis von 40 mg/kg KG/Tag oder 5 Tage Anti-T-Lymphozytenglobulin vom Kaninchen (rabbit ATG, rATG) in einer Dosis von 3.5 mg/kg/Tag. Jeder Behandlungsarm beinhaltete auch CsA 10 mg/kg/Tag (15 mg/kg/Tag für Kinder unter 12 Jahren), das über mindestens 6 Monate in 2 Einzeldosen alle 12 Stunden verabreicht wurde, wobei die Dosis so angepasst wurde, dass ein Talspiegel von 200 bis 400 ng/ml aufrechterhalten wurde. Primärer Endpunkt war die hämatologische Reaktion nach 6 Monaten, definiert als Nichterfüllung der Kriterien einer schweren aplastischen Anämie.
Die beobachtete hämatologische Ansprechrate nach 6 Monaten betrug 68% zugunsten von eATG im Vergleich zu 37% für rATG (p< 0.001). In Hinblick auf die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren unterschieden sich die beiden Behandlungsschemata signifikant: 96% in der eATG-Gruppe im Vergleich zu 76% in der rATG-Gruppe (p=0.04), wenn die Daten zum Zeitpunkt der Stammzelltransplantation zensiert worden waren, und 94% im Vergleich zu 70% (p=0.008) in den respektiven Gruppen, wenn die Stammzelltransplantationen nicht zensiert worden waren. Für weitere Informationen siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Massgebende klinische Studien mit Atgam zur Behandlung der aplastischen Anämie, 160 mg/kg (Gesamtdosis), verabreicht über 4 Tage

Antikörper gegen IgG vom Pferd wurden in zwei klinischen Studien mit nierentransplantierten Patienten, die mit Atgam behandelt worden waren, beurteilt; 9% bis 37% der behandelten Patienten hatten nachweisbare Werte von Anti-Pferd-IgG-Antikörpern. Die Inzidenz einer Bildung von Anti-Pferd-Antikörpern bei Patienten mit aplastischer Anämie sowie ihr Potential zur Neutralisation ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dessen wurde noch nicht ermittelt.
Kinder und Jugendliche
Daten veröffentlichter Studien unterschiedlichen Designs deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Atgam bei Kindern und Jugendlichen mit aplastischer Anämie der bei Erwachsenen gleicht, wenn sie mit Dosen behandelt werden, die mit denen von Erwachsenen bei gleicher Behandlungsdauer vergleichbar sind.
Allerdings könnte die hämatologische Antwort in Kindern zwischen 2 und 11 Jahren in der Subpopulation pädiatrischer Patienten mit sehr schwerer aplastischen Anämie, basierend auf Daten aus einem Arzneimittel-Härtefallprogramm (compassionate use), im Vergleich zu älteren Kindern und erwachsenen Patienten mit sehr schwerer aplastischer Anämie weniger erfolgreich ausfallen.