ZusammensetzungWirkstoffe
Dienogest.
Hilfsstoffe
Nicht bekannt.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Endometriose.
Dosierung/AnwendungEine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen. Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.
Verspätete Tabletteneinnahme
Die Wirksamkeit von Visanne kann bei vergessener Einnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Einnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
Verhalten bei gastrointestinalen Störungen
Bei schweren gastrointestinalen Störungen - unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig. Bei Erbrechen oder schwerer Diarrhoe in den ersten 3 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette sollte daher so schnell wie möglich eine weitere Tablette eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Visanne ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nicht untersucht.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Visanne wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
Ältere Patientinnen
Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation für Visanne.
Kinder und Jugendliche
Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visanne.
Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften / Wirkungen») sollte eine Behandlung mit Visanne jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.
Kontraindikationen·Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren
·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
·Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
·Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
·Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
·Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor der ersten oder erneuten Einnahme von Visanne muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gynäkologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visanne regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.
Bevor eine Behandlung mit Dienogest eingeleitet wird, muss das Vorliegen einer Endometriose mit geeigneten diagnostischen Methoden gesichert sein. Unspezifische klinische Symptome wie (zyklusabhängige) Unterbauchschmerzen allein rechtfertigen nicht die Einleitung einer medikamentösen Therapie.
Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z.B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).
Da Visanne zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, treffen die im Folgenden aufgeführten allgemeinen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auch für Visanne zu, auch wenn nicht alle Symptome in den klinischen Studien entsprechend beobachtet wurden.
Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der unten aufgeführten Erkrankungen/ Risikofaktoren soll eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Visanne begonnen oder fortgeführt wird.
Knochenmineraldichte
Eine Monotherapie mit einem Gestagen kann mit einer reduzierten Knochenmineraldichte (BMD) einhergehen. Ein solcher BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen besonders bedenklich, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist.
In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1.2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
Die Anwendung von Visanne bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.
Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Visanne nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Die vorhandenen Daten erlauben es nicht, die Möglichkeit einer BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung auszuschliessen.
Auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr sollte geachtet werden.
Tumorerkrankungen
Das Risiko, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten ein Mammakarzinom diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell CHC anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der CHC allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von CHC oder solchen, die früher CHC eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von CHC, die biologischen Wirkungen von CHC oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein CHC verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein CHC verwendet haben.
In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visanne auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen
Epidemiologische Studien haben einen schwachen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien gezeigt. Das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen steigt mit zunehmendem Alter und ist ausserdem erhöht bei Raucherinnen und bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie. Bei Frauen mit Hypertonie ist das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht.
Einige Studien zeigten, obwohl statistisch nicht signifikant, unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Generelle Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive Eigen- oder Familienanamnese (Auftreten von venösen thromboembolischen Ereignissen bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, grössere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Bei einer längerfristigen Immobilisierung sollte Visanne abgesetzt (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme erst 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden.
Das erhöhte Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse im Wochenbett ist zu beachten.
Bei Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Auftreten entsprechender Symptome ist die Einnahme sofort abzubrechen.
Depressive Störungen
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Patientinnen, die mit Visanne behandelt werden, sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Patientin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Arzneimittels Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Behandlung mit Visanne erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
In einer Langzeit-Beobachtungsstudie wurden insgesamt mehr als 27'000 Endometriose-Patientinnen unter einer neu begonnenen Hormontherapie untersucht. 798 dieser Patientinnen waren über mindestens 15 Monate gegenüber Visanne exponiert. Im Vergleich zu anderen für die Endometriose zugelassenen Arzneimitteln lag die Hazard Ratio für Dienogest für das Auftreten einer Depression bei 1.8 (95%-KI 0.3-9.4). Ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten einer klinisch relevanten Depression oder die Verschlechterung einer vorbestehenden Depression bei Patientinnen unter Dienogest im Vergleich zu anderen Therapien der Endometriose konnte damit nicht ausgeschlossen werden.
Veränderungen des Blutungsmusters
Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Visanne das Blutungsmuster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unter der Anwendung von Visanne kann es, insbesondere bei Vorliegen von uterinen Leiomyomen oder einer Adenomyosis uteri, zu verstärkten Blutungen kommen. Starke und anhaltende Blutungen können eine Anämie zur Folge haben. In solchen Fällen sollte das Absetzen von Visanne in Betracht gezogen werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Visanne scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Visanne abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Visanne wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.
Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Visanne erforderlich.
Visanne könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, sollten während der Anwendung von Visanne sorgfältig überwacht werden.
Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Visanne nicht direkt der Sonne oder anderem ultraviolettem Licht aussetzen.
Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Visanne auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.
Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischer Schwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Visanne nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.
Die kontrazeptive Wirkung von Visanne wurde nicht untersucht.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenUm potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Wirkung von Visanne auf andere Arzneimittel
In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Visanne mit dem Zytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Visanne
Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus von Dienogest beeinflussen.
Enzyminduktoren
Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Visanne herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z.B. einem veränderten uterinen Blutungsmuster, führen.
Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.
Enzyminhibitoren
Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visanne erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies gilt insbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft.
In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24h) von Dienogest auf das 1.62-Fache erhöht.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Visanne darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während der Schwangerschaft nicht erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch übergeht.
Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAuswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von dienogesthaltigen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Visanne sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die Sicherheit von Visanne wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Visanne verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visanne auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässigen Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Visanne beobachtet wurden.
Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet:
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Blut und lymphatisches System
Gelegentlich: Anämie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Gewichtsabnahme, vermehrter Appetit.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Nervosität, Stimmungsveränderungen, depressive Verstimmung, Libidoverlust, Aufmerksamkeitsstörung.
Gelegentlich: Angst, Depression.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Schlafstörungen.
Gelegentlich: Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems.
Augenleiden
Gelegentlich: Trockene Augen.
Ohrenleiden
Gelegentlich: Tinnitus.
Herz-Kreislauf
Gelegentlich: Hypotonie, Unspezifische Durchblutungsstörungen, Palpitationen.
Funktionsstörungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Störungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen.
Gelegentlich: Diarrhoe, Obstipation, Gastroenteritis, Gingivitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Akne, Alopezie.
Gelegentlich: Trockene Haut, Hyperhidrose, Pruritus, Hirsutismus, Onychoklasis, Dermatitis, Haarwachstumsstörungen, Photosensibilität, Pigmentierungsstörung.
Muskelskelettsystem
Häufig: Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Schweregefühl in den Extremitäten.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Brustbeschwerden, Ovarialzysten, Hitzewallungen, uterine und vaginale Blutungen inkl. Schmierblutungen.
Gelegentlich: Vaginale Candidose, vulvovaginale Trockenheit, Fluor vaginalis, Unterbauchschmerzen, atrophische Vulvovaginitis, Brustvergrösserung, Fibrozystische Brusterkrankungen, Brustinduration.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Asthenie, Reizbarkeit.
Gelegentlich: Ödem.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungUntersuchungen zur akuten Toxizität deuten darauf hin, dass auch im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis kein akutes Toxizitätsrisiko zu erwarten ist. Es ist jedoch mit Blutungsstörungen zu rechnen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, die Therapie muss gegebenenfalls symptomatisch erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03DB08
Wirkungsmechanismus
Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.
Pharmakodynamik
Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Visanne nur moderat supprimiert.
Sicherheitspharmakodynamik
Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Visanne wurde an 21 erwachsenenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
Langzeitdaten zur Knochendichte (BMD) und zur Frakturrate liegen nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
In einer Studie an n=198 (Visanne=102, Placebo=96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline gezeigt werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12.3mm, 95%-CI 6.4-18.1mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37.3%, unter Placebo bei 19.8% (p=0.005).
Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Dienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit von Dienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten die Befunde der pivotalen Studie.
Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit von Visanne zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
Der Einfluss von Visanne auf die BMD wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16-<18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22.5kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6.3 Zigaretten pro Tag.
Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1.2% (95%-Konfidenzintervall -1.70; -0.78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16-<18 Jahre betrug die Abnahme 1.5% (95%-KI -2.16; -0.84), in der Altersgruppe 14-<16 Jahre 1.3% (95%-KI -1.92; -0.60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score <-0.5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Visanne auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben kann.
Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens eines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.
Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneut untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich dem Ausgangswert vor Behandlung.
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Visanne vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.
PharmakokinetikAbsorption
Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette Visanne erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.
Distribution
Dienogest wird zu 90% unspezifisch an Serumalbumin gebunden. 10% der Gesamtserumkonzentration liegen als freies Steroid vor. Dienogest bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bzw. corticoid-bindendes Globulin (CBG). Das scheinbare Verteilungsvolumen (VD/F) von Dienogest beträgt 40 l.
Metabolismus
Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vitro- und in vivo-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest.
Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.
Die metabolische Clearance (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.
Elimination
Die Elimination von Dienogest erfolgt biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86% der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.
Steady-State Bedingungen
Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Visanne kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/L; 95%-KI 666-719 µg·h/L) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/L; 95%-KI 562-670 µg·h/L) vergleichbar.
Präklinische DatenDie im Rahmen von konventionellen Studien erhobenen präklinischen Daten zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum einiger hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
Dienogest ist nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien zur Fertilität, der embryofötalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Phase zeigten Effekte, die entweder auf die pharmakologische Gestagenwirkung zurückzuführen sind oder durch einen nagerspezifischen, estrogenen Metaboliten des Wirkstoffs hervorgerufen wurden.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
ZulassungsnummerZulassungsnummer (Original)
60119 (Swissmedic).
Zulassungsnummer (Importeur)
68832 (Swissmedic) (Tschechische Republik).
68831 (Swissmedic) (Polen).
PackungenPackungen zu 2 x 14 und 6 x 14 Tabletten (B).
ZulassungsinhaberinZulassungsinhaberin (Original)
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.
Zulassungsinhaberin (Importeur)
APS-Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, Cham.
Stand der InformationJuli 2020
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