Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Angaben zu unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus vier aktiv kontrollierten Studien zu DD-CKD und NDD-CKD bei 3’686 mit Vadadustat und 3’687 mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten, wobei 2’923 davon mindestens 6 Monate und 2’011 mehr als ein Jahr mit Vadadustat behandelt wurden. Die mit Vadadustat behandelte Population war 19 bis 104 Jahre alt, 51,2 % waren Männer, und der prozentuale Anteil kaukasischer, hispanischer, schwarzer (einschliesslich afroamerikanischer) und asiatischer Patienten lag bei 66 %, 35,6 %, 20,3 % bzw. 5,4 %.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Vadadustat behandelten DD- bzw. NDD-Patienten mit CKD waren Hypertonie (11,1 % / 16,0 %), Diarrhö (12,7 % / 13,9 %) und thromboembolische Ereignisse (13,7 % / 6,9 %).
Aufgrund des Studiendesigns (aktiver Komparator Darbepoetin) kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter Vafseo andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auftreten als unter Placebo. Dies betrifft vor allem die UAW, die bei ESA bekannt sind (wie z. B. Tumore). Die Interpretation einer vergleichbaren (oder nur geringfügig niedrigeren) Inzidenz dieser UAW bei Patienten, die mit Vadadustat behandelt werden (vs. Behandlung mit Darbepoetin), muss mit Vorbehalt erfolgen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Alle UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt:
«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100); «selten» (≥1/10’000, <1/1’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Thromboembolische Ereignisse
Schlaganfälle traten bei 0,8 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 Patientenjahre [PJ]) der DD-CKD-Population und bei 0,9 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Tiefe Venenthrombosen (DVT) traten bei 0,7 % vs. 0,5 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,6 % vs. 0,6 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Lungenembolien traten bei 0,3 % vs. 0,5 % (0,2 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,3 % vs. 0,2 % (0,2 vs. 0,1 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Transitorische ischämische Attacken traten bei 0,8 % vs. 0,4 % (0,5 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,7 % vs. 0,3 % (0,4 vs. 0,2 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Akute Myokardinfarkte traten bei 4,3 % vs. 4,2 % (3,1 vs. 2,9 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 3,8 % vs. 2,9 % (2,2 vs. 1,8 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Transplantaten traten bei 1,1 % vs. 1,1 % (0,9 vs. 1,0 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Fisteln traten bei 3,0 % vs. 2,3 % (2,1 vs. 1,6 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Zu Informationen bezüglich der Risiken in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität, und Thromboembolie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik».
Kardiovaskuläre Sicherheit – dialysepflichtige CKD-Patienten
Das Auftreten schwerwiegender unerwünschten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei DD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der für die globale Studienpopulation definiert war als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von MACE (Nichtunterlegenheitsspielraum 1,3 [das HR (95 %-KI) betrug 0,96 (0,83; 1,11)]). Die Ergebnisse stimmten für den primären Endpunkt und die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überein (siehe Tabelle 4). Die Ergebnisse für den primären MACE-Endpunkt wurden auch durch die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte unter Verwendung erweiterter MACE-Definitionen unterstützt. Diese Ergebnisse zeigten, dass Vadadustat im Vergleich zu Darbepoetin die Zeit bis zum Auftreten von MACE mit stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz, von MACE mit thromboembolischen Ereignissen mit Ausnahme des Gefässzugangs, von kardiovaskulären (CV) MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler MI und nicht-letaler Schlaganfall), von CV-bedingtem Tod oder von Tod beliebiger Ursache nicht verringerte.
Tabelle 4: INNO2VATE Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunktes und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte

*Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse.
Kardiovaskuläre Sicherheit – nicht-dialysepflichtige CKD-Patienten
Die Inzidenz von MACE wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei NDD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte nicht den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten von MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler Herzinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall) für die globale Studienpopulation definiert war. Die HR (95 %-KI) lag bei 1,17 (1,012; 1,36), wobei die obere Grenze die vorab festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,3 überschritt (siehe Tabelle 5). Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungen in Bezug auf MACE (38 Patienten bzw. 2,1 %) war in erster Linie auf nicht-letale MI (22 Patienten (1,3 %)) und die Mortalität beliebiger Ursache (10 Patienten (0,5 %)) zurückzuführen.
Tabelle 5: PRO2TECT-Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunkts und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte

* Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
Erhöhte Leberenzyme und Bilirubin im Blut erhöht
Auf Vadadustat zurückzuführende Leberzellschädigungen wurden in der gepoolten Population gelegentlich berichtet (bei weniger als 0,2 % der DD-CKD- und NDD-CKD-Patienten). Die Mehrzahl der Ereignisse war nicht schwerwiegend, und alle Ereignisse waren asymptomatisch und klangen nach Absetzen von Vadadustat ab. Der Zeitpunkt des Auftretens lag im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Abnormale Leberenzymwerte: erhöhte ALT- (3 x ULN), AST- (3 x ULN) und Bilirubin-Werte (2 x ULN) wurden bei 1,8 %, 1,8 % bzw. 0,3 % der mit Vadadustat behandelten Patienten beobachtet.
Bei einem NDD-CKD-Patienten gab es in einer klinischen Studie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form einer Leberzellschädigung mit Gelbsucht, die etwa 8 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Vadadustat auftrat. Dieser Fall war multifaktoriell bedingt und das Ereignis bildete sich zurück, nachdem Vadadustat und andere begleitende Arzneimittel abgesetzt wurden. Dieser Einzelfall erfüllte nicht die Kriterien des Hy'schen Gesetzes, da dem Bilirubinanstieg ein signifikanter Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) vorausging, was auf eine Cholestase als Mitursache für den Bilirubinanstieg hinweist.
Krampfanfälle
Bei DD-CKD-Patienten traten bei 1,6 % (1,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 1,6 % (1,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei NDD-CKD-Patienten traten bei 0,7 % (0,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 0,8 % (0,5 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.