Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R06AA59
Wirkungsmechanismus
Dieses Arzneimittel wirkt aufgrund der beiden nicht verwandten Verbindungen auf zweierlei Art und Weise. Doxylaminhydrogensuccinat (ein Antihistaminikum) und Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) üben eine brechreizhemmende und antiemetische Wirkung aus.
Doxylaminhydrogensuccinat ist ein Ethanolaminderivat, ein Antihistamin der ersten Generation, das kompetitiv, reversibel und unspezifisch H1-Rezeptoren blockiert. Es ist auch ein unspezifischer Antagonist, der andere Rezeptoren, wie zentrale oder periphere Muscarinrezeptoren, blockieren kann. Die antiemetische Wirkung von Doxylaminhydrogensuccinat ist auch mit der Blockierung der zentralen cholinergen und H1-Rezeptoren assoziiert, obwohl der Wirkmechanismus unbekannt ist.
Pyridoxinhydrochlorid ist ein wasserlösliches Vitamin, das in Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxal-5'-phosphat und Pyridoxamin-5'-phosphat umgewandelt wird. Auch wenn Pyridoxal-5'-phosphat den Metaboliten mit der eigentlichen antiemetischen Wirkung darstellt, tragen die anderen Metaboliten ebenfalls zur biologischen Wirkung bei.
Der Wirkmechanismus der Kombination aus Doxylaminhydrogensuccinat und Pyridoxinhydrochlorid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid im Vergleich zu Placebo bei 261 erwachsenen Frauen ab 18 Jahren verglichen. Das mittlere Gestationsalter bei der Rekrutierung betrug 9.3 Wochen, die Spanne lag bei 7 bis 14 Schwangerschaftswochen.
Die Wirksamkeitsstudie wurde mit magensaftresistenten Tabletten von 10 mg/10 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid durchgeführt. Die Ergebnisse unterstützen aber die Formulierung der Tablette mit 20 mg/20 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid mit veränderter Wirkstofffreisetzung, da die Bioäquivalenz der beiden Formulierung (10 mg/10 mg versus 20 mg/20 mg) gezeigt wurde und beide Formulierungen den gleichen Tablettenkern mit 10 mg/10 mg Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid aufweisen.
An Tag 1 wurden zwei Tabletten Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid (10 mg/10 mg) vor dem Schlafengehen verabreicht. Wenn die Symptome Übelkeit und Erbrechen bis zum Nachmittag von Tag 2 andauerten, wurde die Frau aufgefordert, an dem Abend ihre übliche Dosis von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen und ab Tag 3 eine Tablette am Morgen und zwei Tabletten vor dem Schlafengehen einzunehmen. Abhängig von der Beurteilung der verbliebenen Symptome bei der klinischen Visite an Tag 4 (± 1 Tag) wurde die Frau gegebenenfalls aufgefordert, am Nachmittag eine zusätzliche Tablette einzunehmen. Die maximale Tagesdosis betrug 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid.
Während des Behandlungszeitraums blieben 19 % der mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid behandelten Patientinnen bei ihrer Dosis von 2 Tabletten täglich (entsprechend 20 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 20 mg Pyridoxinhydrochlorid), während 21 % 3 Tabletten (entsprechend 30 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 30 mg Pyridoxinhydrochlorid) täglich und 60 % vier Tabletten (entsprechend 40 mg Doxylaminhydrogensuccinat und 40 mg Pyridoxinhydrochlorid) täglich erhielten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Scores gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15. Der PUQE-Score umfasst die Anzahl der täglichen Erbrechen-Episoden, die Anzahl der täglichen Würge-Episoden und die Dauer der täglichen Übelkeit in Stunden für einen Gesamt-Score von Symptomen, die von 3 (keine Symptome) bis 15 (am schwersten) bewertet wurden.
Der Ausgangswert des mittleren PUQE-Scores betrug im Behandlungs-Arm 9.0 und im Placebo-Arm 8.8. Es gab eine mittlere Abnahme (Verbesserung der Übelkeits- und Erbrechen-Symptome) des PUQE-Scores um 0.9 (95 %-Konfidenzintervall 0.2 bis 1.2 mit einem p-Wert von 0.006) gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 mit Doxylaminhydrogensuccinat/Pyridoxinhydrochlorid im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 - Änderung des primären Endpunkts gegenüber Ausgangswert, PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis)-Score an Tag 15*

* Intention-to-Treat Population mit letzter Beobachtung übertragen (Last-Observation Carried Forward)
** Der PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis)-Score umfasst die Anzahl der täglichen Erbrechen-Episoden, die Anzahl der täglichen Würge-Episoden und die Dauer der täglichen Übelkeit in Stunden für einen Gesamt-Score von Symptomen, die von 3 (keine Symptome) bis 15 (am schwersten) bewertet wurden. Ausgangswert war definiert als der PUQE-Score zum Zeitpunkt des Rekrutierungstermins.